浙江的李先生诊断晚期肺腺癌治疗半年，下肢深静脉化疗后突然出现左侧下肢水肿，彩超提示下肢深静脉血栓形成，做肺动脉CT血管造影技术（CTPA）提示右下肺动脉栓塞。肺癌患者怎么这么容易出现静脉血栓栓塞症（VTE）呢？ 　　肿瘤相关VTE指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，是恶性肿瘤常见的并发症之一，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），发病率约为4%～20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肺栓塞是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，其中最常见的栓子为血栓，通常所称的肺栓塞即为肺血栓栓塞症。肺癌人群发生VTE的风险比普通人群高20倍，发生肺栓塞的风险比普通人群高6倍。肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期。就肿瘤类型而言，肺癌中的非小细胞肺癌有较高的肺栓塞风险，尤其是腺癌，是肺癌患者发生肺栓塞的独立危险因素。就肿瘤分期而言，Ⅳ期（NSCLC分期）和广泛期（SCLC分期）被认为是肺栓塞发生的独立危险因素。 　　深静脉血栓（DVT）可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。 　　肺癌相关肺栓塞的发生率为1.3%~23.7%，肺癌诊断后的3~6个月内为并发肺栓塞的高发期。肺癌合并肺栓塞的发生机制复杂，患者相关因素、肿瘤相关因素以及治疗相关因素共同导致了机体的高凝状态，增加了肺癌患者发生肺栓塞的风险，腺癌、肺癌晚期、手术治疗、化疗药物、合并某些基础疾病是重要的高危因素。肺栓塞的临床表现易被肺癌症状掩盖，其诊断有赖于CTPA为代表的影像学检查，有研究结果表明肺栓塞可能性评分联合D-二聚体在一般人群中可有效识别肺栓塞患者。肺癌合并肺栓塞患者若无出血表现且出血风险为低危，可考虑新型口服抗凝药物（NOACs）替代低分子肝素抗凝治疗，抗凝时间至少应达到6个月以上，视情况延长抗凝时间甚至长期抗凝治疗。部分肺栓塞风险高危的肺癌患者可受益于预防性抗凝治疗，应结合血栓风险评估模型和D-二聚体谨慎评估。 　　李先生的病理类型为腺癌、接受化疗、下肢深静脉置管均为静脉血栓栓塞症高危因素，发生下肢静脉血栓及肺栓塞也就不足为奇。庆幸的是，经过低分子肝素抗凝治疗后改新型口服抗凝药物治疗1月后复查，下肢静脉血栓及肺栓塞已经完成消失，现继续肿瘤治疗中。

手术已经成为早期非小细胞肺癌的标准治疗模式。但是，因高龄、肺功能差、心功能不全、其他严重内科疾病不能接受手术或不愿意接受手术的这部分患者该采取何种治疗手段为最优方案？ 　　目前早期肺癌的局部治疗手段有微波消融、射频消融、冷冻消融和立体定向放疗等，到底哪种技术在不能手术的早期早期非小细胞肺癌更具有治疗优势？ 　　微波消融的原理实际上与“微波炉”的原理一样，就是通过微波加热导致肿瘤组织发生凝固性坏死，达到“烧死”肿瘤细胞的目的。临床操作是采用915MHz或2450MHz两种频率，在CT等影像技术引导下，将一根直径仅2mm的微波针经皮肤穿刺进入肿瘤组织内，在微波电磁场的作用下，肿瘤组织内的水分子、蛋白质分子等极性分子产生极高速振动，造成分子之间的相互碰撞、相互摩擦，在短时间内产生高达60～150℃的高温，从而导致细胞凝固性坏死。由于辐射器将微波能量集中在一定范围内，故而能有效地辐射到所需靶区，避免损伤周围重要脏器。 　　射频消融是指射频发射器产生高频率转换的射频电流，使组织内的离子随电流正负极的转换而频繁震荡，产生摩擦作用，将电能转化为热能，使组织的温度升高，从而使肿瘤细胞发生热凝固性坏死和变性。热能的积累超过细胞的耐受而引起细胞死亡称为凝固性坏死。 　　冷冻消融主要是降温后细胞内和细胞外迅速形成冰晶，导致肿瘤细胞脱水、破裂。同时冷冻使微血管收缩，血流减缓，微血栓形成，阻断血流，导致肿瘤组织缺血坏死。肿瘤细胞反复冻融后，细胞破裂、细胞膜溶解，促使细胞内和处于遮蔽状态的抗原释放，刺激机体产生抗体，提高免疫能力。 　　立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上,从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。其概念起源于颅内转移癌的治疗。SBRT的主要机制是在线影像介导下，将“杀灭（消融）”性放射剂量，稳、精、准地聚焦在小肿瘤（直径＜5cm）上，达到“稳、准、狠”的根治作用，其优点在于高效且无创。 　　立体定向放疗效果类似锋利的手术刀对病灶进行锐利切割，而同时又最大程度保护周围正常器官不受射线影响，故立体定向放射治疗又俗称X刀。就好比凹面镜将太阳光从不同的角度聚焦在一点，它对肿瘤来讲是一种摧毁式的一个放射治疗方式。 　　2003年，印第安纳大学McGarry首次报道了采用SBRT治疗早期非小细胞肺癌的前瞻性临床研究结果，2年控制率达到95%，总生存率55%。2010年发表在JAMA上的RTOG0236临床试验结果显示：SBRT治疗早期非小细胞肺癌的3年无病生存和总生存率分别为48.3%和55.8%，从此奠定了SBRT成为治疗不可手术早期非小细胞肺癌患者标准治疗的基础。2012年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐，SBRT成为不可手术的早期非小细胞肺癌的首选治疗。 　　2015年，美国MD安德森癌症中心的张玉蛟教授合并了STARS和ROSEL的两项独立的、临床3期随机对照研究结果，对比了SBRT和手术切除治疗可手术切除Ⅰ期非小细胞肺癌患者的疗效。SBRT组和手术治疗组的中期随访时间分别40.2个月和35.4个月，可评估3年生存率为95%和79%，3年无复发生存率为86%和80%。研究显示，除手术外，立体定向放疗是可切除Ⅰ期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于2015年刊登在（LancetOncol）杂志。2018年，美国临床肿瘤协会也正式批准SBRT作为早期不可手术非小细胞肺癌的标准治疗。目前也被欧洲、日本、中国等肿瘤协会推荐作为早期不可手术治疗非小细胞肺癌的标准治疗手段。 　　问：在许多医院，不能手术的早期肺癌为什么会被推荐做微波或射频消融治疗？ 　　答：相比于立体定向放疗技术，微波或射频消融治疗对设备技术要求较低，用于一台CT定位机器和一台消融仪器就能开展该项业务，比较容易推广。 　　而立体定向放疗是在百年放疗技术上发展起来的高、精、尖技术，除了需要有高端昂贵的设备以外，还需要有经验的物理师团队、医生团队和技术组团队。整体而言，能够实施立体定向放疗技术的医院一般都是国内非常有经验的专科医院，所以技术推广起来不是很便捷。

手术是早期肺癌标准的治疗手段，整体来说，分期越早，效果越好；分期越晚，复发及转移的概率更大一些。但也有一些患者分期很早就出现了复发及转移，里面究竟有哪些因素需要特别引起注意？ 　　1、肿瘤大小 　　肿瘤的大小是肿瘤分期中最基本也是最重要的指标之一，早期肺癌，根据大小可以分为IA期和IB期，IA期又分为IA1、IA2、IA3，肿块越大，复发转移概率越高，比如IB期肺癌，肿瘤大小为3～5cm，算是比较大的，复发的概率相对要高一些。 　　2、分化程度 　　分化程度简单地分为高、中、低分化，而对于肺腺癌来说，包括5种病理类型，分别为贴壁型、腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型。贴壁型为高分化，腺泡型和乳头型为中分化，实体型和微乳头型为低分化，是有最高复发风险的病理亚型。尤其是微乳头型，被认为是最大的预后不良指标，常在原发病灶很小时就容易出现广泛的淋巴管癌栓，更容易出现早期的远处转移。 　　3、胸膜侵犯 　　按照TNM分期，无论病灶多小，只要有胸膜侵犯，就属于IB期，而胸膜侵犯是肺癌复发转移的高危因素，因为手术中胸膜上的癌细胞有可能难以清除干净，而成为复发的种子。在不能完全确定是不是真的有脏层胸膜侵犯时，需要做弹力纤维染色确定。 　　4、Ki-67表达 　　Ki-67表达阳性说明细胞增殖相对比较活跃，Ki-67也称增殖指数，代表着细胞增殖的活跃程度。一般来说，Ki-67的阳性率越高，细胞增殖越活跃，恶性度也就越高，也就越容易出现侵袭、复发和转移的现象。如果Ki-67阳性率比较低，比如Ki-67阳性率＜15%，说明细胞的增殖不活跃，就不容易出现复发和转移的现象，恶性度相对会比较低。在临床上会根据Ki-67阳性率的高低，来判断肿瘤恶性度的高低，从而来判断复发风险。 　　5、有没有气腔内播散 　　气腔内播散，简称STAS，是指在肺癌除病灶之外的周围肺泡腔内存在肿瘤细胞，是WHO2015年最新确认的一种肺癌的扩散方式。STAS会影响IA期肺癌患者的预后，伴有STAS的IA期肺癌术后的预后和IB期相似。对于伴有STAS的早期肺癌，强烈推荐的是肺叶切除，而不是肺段切除。 　　6、脉管有没有癌栓 　　脉管内见癌栓，意味着癌细胞已进入血液循环，即使是早期的肺癌，伴有脉管癌栓，术后也有可能出现局部复发或远处转移的情况。所以，对于有脉管癌栓的早期肺癌术后病人血液检测MRD（微小残留病灶）很有必要。 　　7、基因类型 　　在肺癌的基因中，TP53和（或）KRAS基因突变是早期肺腺癌患者术后的一个独立不良预后因素，尤其是对以实性生长为主型的浸润性腺癌患者，P53和（或）KRAS突变预示着更易出现复发及转移等风险。 　　肺癌术后易出现复发或转移往往伴随着多个因素共同起作用，对于高风险因素的患者，术后加强随访，发现有复发或转移，及时治疗，对整体控制肺癌，延长生存期，仍非常有意义。

间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplasticlymphomareceptortyrosinekinase，ALK)基因位于2号染色体的短臂上(223)，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。该激酶由1620个氨基酸组成，属于胰岛素受体超家族，在中枢神经系统的发育中起重要作用。ALK基因在包括非小细胞肺癌、间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩增。其中，染色体重排导致与其他基因融合产生ALK融合基因突变最为常见。ALK融合基因在总人群中的发生率为3％～7％。在非小细胞肺癌中，ALK基因除了可以与EML4基因发生融合之外，还可以与其他包括TFG、KIF5B、KLC1、DCTNI、SQSTM1、BIRC6、HIP1、TPR及PTPN3等在内的基因形成融合基因，且每一种融合基因又存在不同的融合形式。ALK融合基因突变常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌基因驱动突变缺乏的肺腺癌。ALK融合基因突变发生率比较低，且使用相应的靶向药可以获得更好的疗效和更长的生存期，因此ALK融合基因突变有被称之为“钻石突变”。 　　ALK抑制剂从第一代克唑替尼2011年上市，经过10年的发展，目前已经是第三代劳拉替尼上市，其中的药物包括：一代：①克唑替尼；二代：②阿来替尼（又称艾乐替尼），③色瑞替尼（又称：塞瑞替尼），④恩沙替尼（国产），⑤布加替尼；三代：⑥劳拉替尼。现和大家介绍以上靶向药物的发展历程。 　　①克唑替尼：适用于ALK融合基因或是ROS1融合基因阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 　　克唑替尼作为第一代靶向药，是全球首款ALK激酶抑制剂，同时它也是一款可针对ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌的靶向药物。在Profile1007、Profile1014、PROFILE1029的研究中均证实克唑替尼对比化疗疗效更好，毒副反应更小。 　　在Profile1007研究中，173名患者服用克唑替尼治疗，174名患者进行化疗治疗，对比两组的无进展生存期及客观缓解率。所有的患者接受过铂类药物治疗。试验结果显示：克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，化疗组为3个月；克唑替尼的客观缓解率（ORR）为65%，化疗组为20%。 　　在Profile1014研究中，172名患者服用克唑替尼治疗的中位无进展生存期（PFS）为10.9个月，客观缓解率（ORR）为74%；171名患者接受培美曲塞加铂（顺铂或卡铂）治疗后的中位无进展生存期（PFS）为7个月，客观缓解率（ORR）为45%。 　　PROFILE1029试验是一项克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的随机、开放、双臂III期临床研究，此研究与之前的三期临床研究PROFILE1014研究设计基本相同。区别在于，PROFILE1029的入组人群均为东亚人群（中国人群占大多数），因而对东亚人群的疾病治疗更具指导意义。研究显示，相较于标准含铂化疗，克唑替尼一线治疗对ALK+晚期NSCLC患者存在无进展生存期（PFS）与客观缓解率（ORR）方面的显著疗效（中位PFS11.1个月vs6.8个月，P 　　克唑替尼组最常见的不良事件包括视觉障碍、腹泻、恶心以及水肿。化疗组最常见的不良事件为恶心、乏力、呕吐和食欲下降。与化疗相比，克唑替尼可以显著减轻肺癌的相关症状并大幅提高生活质量。 　　②阿来替尼：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 　　ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究，是一个硬杠的头对头临床研究，用来比较阿来替尼和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在全球31个国家的161个中心入组了303例患者，按1:1随机分组，分别接受阿来替尼600mgBID（n=152）或克唑替尼250mgBID（n=151）治疗。阿来替尼组的最终PFS为34.8个月，3倍于克唑替尼的10.9个月。两组5年生存率阿来替尼组比克唑替尼组数据更优（62.5%vs45.5%）。克唑替尼组OS为57.4个月，阿来替尼组的中位OS仍然未成熟，说明将大大超过克唑替尼。对于基线时伴有脑转移的患者，阿来替尼治疗组显示了生存获益，死亡风险相比克唑替尼组降低了42%。在有可测量病变的患者中，经证实的颅内缓解率分别为81%对50%。阿来替尼组3~5级不良事件的发生率较低（阿来替尼组41%对克唑替尼组50%）。 　　2019年4月8日，由国内周彩存和张力教授教授领导的针对于ALK阳性NSCLC亚洲患者的ALESIA研究结果，发表于《柳叶刀》子刊TheLancetRespiratoryMedicine，也重复了ALEX的研究结果。 　　基于上述的研究成果，包括NCCN/ESMO/CSCO等指南均将阿来替尼作为ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的优先推荐。 　　③塞瑞替尼：适用于ALK阳性、ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 　　在ASCEND系列研究，其中ASCEND-4和ASCEND-8研究结果奠定了色瑞替尼在一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌地位，ASCEND-4临床是一项涉及28个国家共376名晚期ALK阳性NSCLC患者(包括中国)临床III期试验，患者按1:1随机分配接受色瑞替尼或铂类为基础化疗。结果显示：在所用人群中，色瑞替尼组无进展生存期（PFS）是16.6个月，而化疗组PFS只有8.1个月。而在亚组人群中，色瑞替尼组PFS长达26.3个月，大大高于化疗组的10.6个月。但在ASCEND-4临床研究中，色瑞替尼采用的是750mg空腹给药的用药方式，与其高效的抗肿瘤作用伴随而来的是其显着的胃肠道（GI）不良反应。如何做到高效，又低毒，是色瑞替尼的研究重点。 　　为解决这问题，开展了ASCEND-8临床研，目的是比较色瑞替尼在低剂量下疗效和副作用，来验证减量后色瑞替尼的疗效是否会受影响。研究入组306名晚期ALK阳性患者，分三组，分别使用色瑞替尼450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹治疗，观察不同组患者的有效性和安全性。临床结果：作为一线药物，在450mg随餐、600mg随餐和750mg空腹三组患者中客观缓解率（ORR）相当，分别为78.1%、72.5%和75.7%。减量后，色瑞替尼在三组患者中PFS分别为，未达到、17.0个月和12.2个月，减量后反而看到了疗效提升，这可能跟450mg随餐组副作用更小有关。色瑞替尼调整为450mg/天随餐服用的方式后，只有一位患者由于胃肠道不良反应（呕吐）发生剂量调整，没有患者因胃肠道毒性造成停止药物使用。 　　④恩沙替尼：适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。 　　eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究。实验组为恩沙替尼225mgQD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mgBID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。恩沙替尼组ITT人群无进展生存期（PFS）数据IRC评估更新为31.3个月，对照组克唑替尼组ITT人群PFS数据IRC评估结果为12.7个月，HR为0.50（95%CI为0.36-0.71；P 　　⑤布加替尼：适用于治疗经克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受其毒性，并且间歇性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。 　　ALTA-1L研究：275例晚期未接受过靶向药治疗的ALK阳性NSCLC患者，区分基线脑转移和既往化疗患者。按比例随机分配，137例患者接受每天一次180mg布加替尼治疗（从90mg开始，7天内到达180mg），138例患者接受每天两次250mg克唑替尼治疗。—BIRC评估：无进展生存PFSHR为0.48（95%CI：0.35-0.66，P 　　⑥劳拉替尼：用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼或色瑞替尼作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。 　　CROWN研究：该研究纳入年龄≥18或20周岁(依地区不同而定)、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者且携带ALK融合。ALK融合基于免疫组化检测(D5F3抗体)，无症状脑转移或稳定脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为劳拉替尼100mg口服，每日一次或克唑替尼250mg口服，每日两次治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的中位PFS。 　　今年AACR年会上，CROWN研究进行了数据更新，全组中位随访时间为36.7个月，已经超过3年。独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）分别为77.2%和58.5%，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，而劳拉替尼组仍未达到，两组36个月的PFS率分别为63.5%和18.9%(HR=0.27)。基线有脑转移的患者，两组中位PFS分别为7.2个月和未达到，HR=0.21；无脑转移的患者，两组中位PFS分别为11.0个月和未达到，HR=0.29。也意味着一线使用劳拉替尼的中位PFS远超36个月，这也是迄今为止单药物治疗肺癌的最长PFS。 　　尽管ALK抑制剂第一代出现耐药后可以换第二代，第二代出现耐药后可以换第三代抑制剂。但整体而言，ALK抑制剂的第一次的一线治疗能获得更长的无进展生存期，这也是本次着重介绍的一线治疗原因所在。 　　ALK抑制剂尤其是第二代药物已经是百花齐放，相比于阿来替尼，国货之光恩沙替尼的治疗疗效也不遑多让。目前国内获批的ALK靶向药物有：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼，已经能够满足绝大部分ALK基因融合突变患者的需求。在第三代ALK抑制剂还没有在国内获批的情况下，第二代的ALK抑制剂会是ALK基因融合突变患者的优选。 　　上面介绍的ALK抑制剂的一线治疗的研究，真正体现了长江后浪推前浪,一浪更比一浪强，前浪有没有被拍在沙滩上也只有克唑替尼才知道。医学不断进步，药物的不断更新发展，是医生的幸福，也是病人的福祉。

立体定向放射治疗（SBRT）又称立体定向消融放疗（SABR），是将放射治疗的高剂量精确投照到颅外体部肿瘤病灶上，从而使肿瘤受到高剂量和肿瘤周围正常组织受到低剂量照射的一种特殊放疗技术。 　　早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？ 　　在2004年，MDACC开始了SABR在早期肺癌治疗中的研究，最初用于因为心肺并发症而无法接受手术切除的患者。2009年，张玉蛟教授团队也开展了针对可手术Ⅰ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者SABR治疗的国际多中心随机对照III期临床研究（STARS），而在2008年，荷兰也开展了一项类似的多中心随机对照III期临床研究（ROSEL）。 　　两项研究因入组缓慢而提前关闭。张玉蛟教授团队对上述两项研究中的意向治疗（ITT）人群进行了合并分析（Pooledanalysis），主要研究重点是总生存期（OS）。 　　研究共纳入59例患者，随机分配至SABR组（n=31）和手术治疗组（n=27）。结果显示，3年OS率分别为95%和79%（P=0.037）；3年无复发生存率为86%和80%（P=0.54）。SABR组1例局部复发，4例局部淋巴结复发，1例远处转移；手术组1例局部淋巴结复发，2例远处转移。SABR治疗组，无4级不良事件或治疗相关的死亡；手术治疗组，1例患者死于手术并发症，12例患者出现3~4级治疗副反应。研究显示，除手术外，SABR是可切除I期肺癌患者的另一个治疗选择。这项研究结果于2015年刊登在《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）杂志。 　　早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？ 　　SABR组和手术治疗组的3年OS率和无复发生存率。图片来自LancetOncology.2015Jun;16(6):630-637. 　　因临床III期RCT的患者入组面临挑战，以及近年来胸外科微创手术的开展和普及，尽管先前的合并分析表明SABR对比手术治疗早期NSCLC，患者生存率更高，但该分析存在明显的局限性，例如入组分析的患者例数较少，随访时间较短。 　　鉴于这些因素，张玉蛟教授团队对修订后的STARS研究（revisedSTARS）进行了前瞻性分析。这项分析研究报告了修订后的STARS研究的长期随访结果（5年），其中SABR治疗组以更大的样本量重新计算，并与一组前瞻性登记的同时期研究机构的队列患者（接受胸腔镜手术肺叶切除术伴纵隔淋巴结清扫术：VATSL-MLND）进行方案规定的倾向性匹配（propensity-matched）分析。 　　这项单臂前瞻性分析研究是在MDACC完成的，不包括既往合并分析的患者。SABR治疗剂量为54Gy三次给量（周围病变），或50Gy四次给量（中心型肿瘤；整体肿瘤同步增强治疗为60Gy）。研究主要重点是3年OS率。为倾向匹配分析，研究应用来自MDACC胸外科和心血管外科的前瞻性注册、独立审查委员会批准的数据库中的外科患者队列，该数据库记录了在本研究注册期间接受VATSL-MLND治疗的所有临床Ⅰ期NSCLC患者。如果SABR治疗后患者3年OS率低于VATSL-MLND术后的12%或更少，且HR的95%CI上限＜1.965，则可以被认为非劣效。 　　2015年9月~2017年1月，80例患者被纳入疗效和安全性分析。中位随访时间为5.1年。结果显示，SABR组的3年和5年OS分别为91%和87%；SABR治疗耐受性良好，无4~5级毒性，3级呼吸困难、2级肺炎和2级肺纤维化各1例（1%），无严重不良事件。手术治疗组患者的3年和5年OS率分别为91%和84%。由于SABR治疗后3年OS率不低于VATSL-MLND组的观察值，因此非劣效性成立。通过多变量分析，两组患者的OS率没有显著差异（HR=0.86，95%CI0.45~1.65，P=0.65）；5年肺癌特异性生存率则分别是92%和93%（P=0.69）。研究提示，对于可手术的Ia期NSCLC患者，SABR治疗后长期生存率并不低于VATSL-MLND治疗，SABR对于该类患者有治疗价值，但强烈建议对患者进行多学科管理。研究结果于2021年9月刊登在《柳叶刀·肿瘤学》LancetOncol杂志。 　　早期肺癌手术与立体定向放疗如何选择？ 　　SABR组和VATSL-MLND组的5年肺癌生存率和无复发生存率.图片来自：LancetOncology.2021;22(10):1448-1457。 　　在前瞻性分析研究中，尽管两种治疗方法的患者生存期相似，但是患者的生活质量却有明显差别。所有接受手术治疗的患者都出现了2级以上的疼痛、发炎等不良事件，超过30%的患者有3或4级心肺并发症。从生活质量和医疗费用来看，SABR治疗具有显著优势。 　　鉴于以上研究结果，未来患者该如何选择合适的治疗方案，医生应该与患者及家属充分沟通。在生存率无显著差异的情况下，对于患者而言，尤其是老年和有心肺功能障碍的患者，手术治疗发生中高度手术并发症风险约为20%~50%，术后90天死亡率约为0~5%，但其优势在于，能够更加充分地、实时实地考察病灶情况，并对淋巴结进行清扫。而SABR治疗无创伤，只要选择和应用得当，中度以上并发症发生率可以控制在5%以下，可完全避免因并发症导致的死亡。 　　需要指出的是，手术切除更有助于发现隐性淋巴结转移，可以及时开展术后放疗与化疗，因而有助于减少患者肿瘤复发。对于接受SABR治疗的患者，若局部或者淋巴结复发，只要及时发现，再次治愈的可能性仍可达60%，对患者生存率影响不大；同时，在接受过SABR治疗的原发早期肺癌病灶中，复发概率只有1.3%。无论接受何种治疗，都必须对患者进行严格的随访。 　　我们常常担心，SABR组相比手术组有更多的局部复发，这种复发是否会影响患者的生存预后。近期的JCOG0802研究告诉我们，肺段切除组的局部复发率显著高于肺叶切除术组2倍，但肺段切除的远期生存比肺叶切除有优势，可能是肺段切除术组的切除范围较小，术后随访提示更多的肺段患者接受了额外强化治疗，包括切除复发病灶、放疗或第二原发癌。这些实际上可能并不会影响患者的生存。 　　随着医学技术的发展，微创手术已经替代传统开胸手术治疗作为肺结节切除的标准手术方式。对于早期肺癌的治疗方式如何选择，各种选择之间已经是仁者见仁，智者见智。整体来说，多一项选择也就是对患者多一分帮助。如何根据患者的身体情况、疾病特点为患者做出合适的治疗选择需要包括胸外科、放疗科、肿瘤科等各学科的综合参与。

脑转移性肿瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗的基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）、内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是治疗转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。 　　（一）外科手术治疗 　　与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织，从而明确病理诊断；（3）外科手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。 　　外科手术适应证： 　　（1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评估前期放疗或内科治疗效果。 　　（2）手术切除：脑转移瘤患者是否适合外科手术切除需考虑肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、组织学类型、患者全身状况等需要综合权衡。 　　值得注意的是，脑转移的患者均为晚期，手术选择应该谨慎。缺点：颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发。 　　①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽为单发，但对放、化疗敏感的病理类型，如小细胞肺癌（SCLC）等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应急诊手术。 　　②多发脑转移瘤外科手术治疗目前尚有争议，但一般认为：若肿瘤数目≤3个，且手术能完全切除，则与单发脑转移瘤患者同样也能获得满意的治疗效果。＞3个脑转移病灶的治疗应首选WBRT或SRT。 　　③肿瘤大小：肿瘤最大径＞3cm者，一般不适合放射治疗，宜选手术；肿瘤最大径＜5mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；如肿瘤最大径为1～3cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估，再决定首选手术还是其他治疗。 　　④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术。 　　（二）放射治疗 　　1.WBRT：WBRT是脑转移瘤的主要局部治疗手段之一，可以缓解肺癌脑转移患者的神经系统症状、改善肿瘤局部控制情况。WBRT对颅内亚临床病灶有一定的控制作用，但因其受正常脑组织的剂量限制，难以根治颅内病变。对于有有效药物控制的NSCLC脑转移患者，应尽可能推迟WBRT，留待作为挽救治疗手段。 　　WBRT的适应证： 　　（1）非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者立体定向放射外科治疗（SRS）失败后的挽救治疗； 　　（2）＞3个病灶的NSCLC脑转移患者的初始治疗，联合SRS局部加量；（3）NSCLC脑转移患者颅内转移灶切除术后的辅助治疗； 　　（4）对广泛脑膜转移的肺癌患者综合应用WBRT与鞘内化疗，对有脊膜转移的肺癌患者可行全脑全脊髓放疗； 　　（5）广泛期SCLC伴有脑转移的患者，无论是否有症状，也无论转移病灶多少，均可行WBRT，SCLC患者发生脑转移时WBRT通常是首选治疗手段，主要原因是多发脑转移的发生概率高； 　　（6）SCLC患者既往接受过PCI治疗，之后出现多发脑转移时，可慎重再次选择WBRT。 　　随着肺癌脑转移患者生存时间的逐渐延长，WBRT可能导致的神经认知功能损伤，主要表现为短期和长期记忆力下降，降低患者的生活质量，这可能与照射诱导海马结构损伤有关。Ⅲ期临床研究NRGCC001结果显示，接受WBRT联合美金刚组对比接受海马区保护的WBRT联合美金刚组，颅内中位无进展生存时间和总生存时间差异无统计学意义，但保护海马区组的认知功能障发生率比未保护海马区组减少了26%，且差异有统计学意义。 　　SRT：脑转移SRT包括SRS、分次立体定向放射治疗（FSRT）和大分割立体定向放射治疗（HSRT）。SRS定义为单次剂量或者2～5分次的SRT，具有定位精确、剂量集中、损伤相对较小等优点。 　　SRT和FSRT治疗的主要适应证： 　　（1）单发直径4～5cm以下的转移瘤（SCLC除外）的初程治疗； 　　（2）≤4个转移灶的初程治疗； 　　（3）WBRT失败后的挽救治疗； 　　（4）颅内转移灶切除术后的辅助治疗； 　　（5）既往接受SRS治疗的患者疗效持续时间超过6个月，且影像学认为肿瘤复发而不是坏死，可再次考虑SRS。 　　（6）局限的脑膜转移灶WBRT基础上的局部加量治疗。 　　对于1～4个病灶的脑转移瘤，单纯SRT比单纯WBRT具有生存优势，且能更好地保留认知功能。对于多发转移，接受单纯SRT治疗的患者颅内远处失败率高于WBRT。对于颅内转移的高危因素包括＞4个转移灶、颅外疾病未控、转移灶体积＞6cm3以及原发灶诊断和脑转移诊断时间＜60个月等，推荐对于高危患者行SRT联合WBRT，反之则行单纯SRT。 　　对于大体积病灶（通常为＞3cm），单次SRS难以达到良好的局部控制效果，且治疗毒性明显提高，因此建议采用FSRT。 　　由于颅内肿瘤具有难以完整切除的特性，单纯手术治疗后患者极易复发，故术后行术区局部调强适形放疗（对术区较大者）或FSRT治疗很有必要，尤其是对于一般状况良好和颅外疾病控制的预后较好的患者。对于孤立脑转移患者，包括大体积病灶，术后SRS或FSRT可以达到WBRT联合手术的局部控制效果，同时使58.4%～81%的患者免于接受WBRT。 　　3.同步加量放疗：对不适合SRS但预期生存时间仍较长的患者，可采用WBRT联合转移灶同步加量的调强放疗技术（IMRT）。采用IMRT或螺旋断层放射治疗技术实现WBRT联合肿瘤病灶同步加量，其疗效优于单纯WBRT，和SRS的差异无统计学意义。 　　（四）内科治疗 　　1、NSCLC脑转移患者的化疗： 　　培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的总生存时间（OS）明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，应用标准剂量的顺铂联合培美曲塞方案化疗6个周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT，脑转移病灶的有效率（ORR）为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。 　　替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺以提高DCR、延长OS。但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。 　　2、SCLC脑转移患者的化疗： 　　含铂的依托泊苷或伊立替康两药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定的疗效。建议对于广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者的一线治疗可优先采用全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。 　　3、分子靶向治疗：靶向治疗是NSCLC脑转移患者的重要治疗手段。 　　（1）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)：EGFR-TKIs治疗具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，均可获得较好的客观缓解率。而对于NSCLC脑转移患者，不同EGFR-TKIs的颅内缓解情况存在不同程度的差异。第一代EGFR-TKIs包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼数据较多，第二代EGFR-TKIs包括阿法替尼和达克替尼数据较少。第三代EGFR-TKIs包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼脑转移控制率要优于第一代EGFR-TKIs。 　　（2）间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKIs)：目前已经获批上市的ALK-TKIs包括第一代克唑替尼，第二代阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼。与化疗相比化疗相比，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者颅内转移瘤控制率更高，而第二代ALK-TKIs比克唑替尼对颅内转移病灶的控制率更高。 　　（3）脉冲式治疗用药旨在通过增加血药浓度来达到颅内药物浓度提高的目的，进而发挥颅内病灶控制的效果，主要用于一代的EGFR-TKI靶向药物，由于第三代靶向药物能很好透过血脑屏障，目前使用较少。 　　4、抗血管生成药物：贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化单克隆抗体。经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果。 　　5、免疫治疗：免疫检查点抑制剂程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1）对于肺癌脑转移有一定治疗效果。 　　6、鞘内注射：鞘内注射是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘内注射给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可避免鞘内注射误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派等，但整体疗效还需要进一步确定。 　　（五）对症治疗 　　肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压的患者属于肿瘤急症，首先是积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能降低无癫痫症状的NSCLC脑转移患者的癫痫发作风险，因此一般仅用于有癫痫发作症状的患者，不做预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。 　　肺癌脑转移的治疗策略 　　1、NSCLC脑转移的治疗策略： 　　（1）有EGFR/ALK等基因突变阳性患者，对1～3个转移病灶，予以SRT，并予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治疗。对于超过3个转移病灶，予以予以三代EGFR-TKIs或二代ALK-TKIs治疗，患者出现脑内病灶进展后或有明显症状，予以WBRT。 　　（2）驱动基因泛阴性患者，对1～3个转移病灶，予以SRT，并予以化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗。对于超过3个转移病灶，并予以化疗联合抗血管治疗或联合免疫治疗，有明显脑部症状联合WBRT；出现脑内病灶进展，予以WBRT。 　　（3）脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者可以酌情考虑手术治疗。 　　2、SCLC脑转移的治疗策略： 　　对于3个以内的转移灶，予以化疗或化疗联合免疫治疗，并行WBRT联合转移灶同步加量治疗；对超过3个转移灶，予以化疗或化疗联合免疫治疗联合全脑放疗。 　　3、脑膜转移的治疗策略 　　（1）根据患者的基因突变情况，优先考虑血脑屏障通透性好的药物进行靶向治疗。 　　（2）全脑全脊髓放疗疗效不确切。 　　（3）鞘内化疗疗效不确切。 　　（4）酌情考虑Ommaya囊减压或注药治疗。 　　肺癌脑转移是影响患者生活质量及生存期的重要因素。肺癌脑转移的治疗需要根据患者的一般情况、肿瘤状态（是否存在寡转移）、基因状况、肿瘤的数目、大小等因素使用合适的治疗手段尽可能达到颅内转移病灶的根治状态。患者的症状仅是优先还是推后使用治疗措施的一个因素，对于有有效药物控制脑转移患者，尽可能推迟WBRT，WBRT可作为挽救治疗手段。

今天一位朋友火急火燎地来找我，说他老婆手术结果出来是肺癌，这些天他们一直都惴惴不安，问我该怎么办好？听到肺癌，大部分都会觉得天都快要塌下来，但有一种肺癌我们却一点也不用担心，这就是我朋友老婆的这种肺癌。我们先来看一下术后病理诊断： 　　病理：左下叶部分肺，大小65*25*25mm，切面见灰红色结节，直径8mm，质软，界欠清，距胸膜10mm，距肺组织切缘20mm。 　　检查结果：（右下叶部分肺）原位腺癌。切缘：未见癌累及。 　　所谓的原位腺癌，临床上看来是正常组织受到刺激后，转变为肿瘤细胞的首个阶段，往往是在黏膜上皮细胞内出现非典型性的增生或者癌变，但能够保持基底膜完整。从这一点来看，肺原位腺癌其实并不是真正意义上的癌。 　　当肺原位腺癌在上皮细胞内产生的病变不断增加，细胞突破基底膜后，就会演变为微浸润性或者浸润性癌症。但完成这样的过程，可能需要10年左右的时间。肺原位腺癌生长比较缓慢，大多能够保持10年以上的稳定性，避免诱发癌症。至于肺原位腺癌是不是一定会成为浸润性肺癌，目前尚无定论。 　　WHO2021年肺肿瘤组织新分类中，将非典型腺瘤样增生和原位腺癌同归为腺体前驱病变(Precusorglandularlensions)。把这个腺体前驱病变与腺癌这个大类并列。也就是说，把腺瘤样增生和原位腺癌这一大类和腺癌这个大类彻底区分开了。 　　非典型腺瘤样增生和原位腺癌有着几乎相同的良性生物学行为：生长缓慢，不会转移。 　　原位腺癌的胸部CT有哪些表现：①5-30mm的纯磨玻璃结节(pGGN)，②密度均匀，CT值在-600以下，③极少有空泡、毛刺、胸膜牵拉和分叶，④可以有血管穿过，但无血管弯曲。当然，10mm以上的纯磨玻璃结节，诊断原位腺癌需要慎重，肺原位腺癌一般小于10mm。 　　WHO2021年肺肿瘤组织新分类出版后，给我们在肺磨玻璃结节上处理的指导意义非常大。 　　肺原位腺癌定义为不是恶性肿瘤，更增加了原位腺癌不一定需要手术的强烈证据。而微浸润腺癌是早期恶性肿瘤，预后很好，切除后基本无复发。可以按照结节本身风险、患者意愿和手术风险来综合决定是否需要切除以及切除的时间选择。

现在，肺癌的靶向治疗及免疫治疗时代显著地改善了患者的生活质量，延长了患者的生存期。肺癌的治疗已经真正进入了靶向及免疫治疗时间，相比于靶向治疗及免疫治疗，化疗耐受性差，毒副反应大被很多患者不接受，许多媒体也大肆吹鼓“肺癌已经进入可去化疗时间”，但真的是这样吗？ 　　化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式。化疗药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤，也可杀灭远处转移的肿瘤，因此它是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗也可以认作是一种“杀敌一千，自损八百”的治疗方法。 　　1、化疗联合靶向治疗 　　吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等一代靶向药物EGFR基因敏感性突变晚期非小细胞肺患者的标准一线治疗模式，中位无进展生存期为10～14个月。EGFR突变患者能够从靶向治疗中获益，但耐药仍不可避免。化疗联合靶向药物的NEJ009研究显示吉非替尼联合化疗组联合方案可显著改善患者无进展生存期（20.9个月vs11.2个月），吉非替尼联合化疗组组患者的中位总生存显著优于单药吉非替尼组（52.2个月vs38.8个月）。 　　2、化疗联合免疫治疗 　　免疫单药在非小细胞肺癌二线治疗的有效率为20%左右，一线治疗用于PD-L1大于1%的非小细胞肺癌患者中，有效率在30-50%左右，而化疗联合免疫治疗的有效率达50%-60%。化疗联合免疫治疗的KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比安慰剂联合培美曲塞+铂类一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的两组的客观有效率(ORR)分别为48.3%和19.9%，无进展生存期(9.0个月vs4.9个月)。联合帕博利珠单抗治疗的中位OS为22.0个月，优于单纯化疗的10.6个月。 　　在转移性鳞状非小细胞肺癌KEYNOTE-407研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞癌患者的总生存(17.1个月vs.11.6个月)、无进展生存(8.0个月vs.5.1个月)、客观有效率(62.6%vs.38.4%)和缓解持续时间（DoR）(8.8个月vs.4.9个月)。 　　3、化疗联合抗血管药物 　　化疗联合贝伐珠单抗治疗局部晚期、转移性或复发的晚期非鳞癌非小细胞患者Ⅲ期临床试验(BEYOND研究)显示，化疗联合贝伐珠单抗组患者与单纯化疗组患者相比，中位无进展生存期显著延长，分别为9.2个月和6.5个月，客观有效率明显升高，分别为54%和26%;中位生存期也明显延长，分别为24.3个月和17.7个月。 　　4、化疗在术后辅助治疗中的应用 　　各大指南建议在II-IIIA期和部分存在高危因素的IB期非小细胞肺癌患者中使用3-4周期术后化疗。对于≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者建议阿替利珠单抗单药辅助免疫治疗。对于EGFR敏感性突变的IB-IIIA期非小细胞肺癌术后患者中，奥希替尼靶向治疗组的中位无复发生存同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001），两组的2年无复发生存率分别为89%vs52%。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著。 　　5、化疗联合免疫治疗在新辅助治疗中的应用 　　新辅助治疗的III期临床研究CheckMate-816证实，与单用含铂双药化疗相比，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗显著改善患者的无事件生存期和病理完全缓解。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗，用于肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的可切除非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论患者PD-L1表达水平如何。 　　虽然靶向药物及免疫药物在非小细胞肺癌中广泛应用，但化疗仍是非小细胞肺癌治疗的基石，化疗联合靶向药物、化疗联合免疫药物、化疗联合抗血管药物均取得了非常好的疗效。部分患者因身体状况不能耐受化疗，可以酌情选择除化疗以外的其他药物，但患者要想获得更好的疗效、更长的生存，化疗往往不可或缺。

骨是肺癌最容易转移的器官之一，肺癌骨转移发生率为30％～40％，肺癌骨转移的好发部位在脊柱和躯干骨近端。肺癌骨转移以溶骨型骨转移为主，也可见成骨型及混合型骨转移。 　　当肺癌患者出现下列任何情况均可视为骨转移的高危人群，需进行骨转移相关检查：①骨痛/骨折；②脊髓或神经受压症状；③碱性磷酸酶升高；④高钙血症。对怀疑有骨转移的患者，目前诊断骨转移的影像学方法很多，各有优缺点。放射性核素骨扫描放射性核素骨扫描(ECT)是骨转移的首选筛查方法，能够早期发现发生在骨骼中的成骨、溶骨或混合破坏性骨破坏的转移性病灶。ECT对骨转移瘤的检测是基于骨的局部病理生理性摄取，具有极高的灵敏度，当转移灶≥2mm，并有代谢功能改变时即可显示出来。与X线片相比，可提前1～6个月发现病灶，但对局限于脊柱和骨髓内的病变有相当的假阴性率。具有灵敏度高(62％～89％)、全身一次成像不易漏诊的优点，但由于不仅骨转移瘤可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，其他的骨病变也可以在放射性核素骨扫描检查中表现出阳性结果，因此该检查存在特异性较低的缺点(66.7％)。临床上主要用于骨转移瘤的筛查，但是，当单纯骨扫描检查阳性不能确诊时，还需对扫描阳性部位进行X线或CT或MRI检查确认。 　　肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体或非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展(出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大)和高钙血症等骨相关事件(skeletalrelatedevents,SRE)的发生，严重影响患者的生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存期仅6～10个月。肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、手术、放疗和双膦酸盐治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。 　　（1）放射治疗：放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移的治疗。 　　（2）手术治疗：手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。脊柱不稳定或椎体塌陷，伴有或不伴有神经功能障碍，这是脊柱转移癌的绝对适应症，如果不进行手术干预，可能面临瘫痪危险。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。 　　（3）双膦酸盐治疗：双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药，可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐治疗。第一代双膦酸盐药物(羟乙膦酸、氯膦酸)、第二代双膦酸盐药物(帕米膦酸)及第三代双膦酸盐药物(伊班膦酸钠、唑来磷酸)均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应密切关注其毒副作用。 　　（4）地舒单抗治疗：地舒单抗是首个获批的特异性靶向核因子-KB受体激活剂配体(RANKL)的单克隆抗体。RANKL是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白，在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞的分化和活性，抑制破骨细胞的凋亡。地舒单抗与RANKL有很高的亲和力，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加皮质骨和骨小梁两者的骨密度和骨强度，促进骨重建。地舒单抗经皮下注射，不经过肾脏清除，不会对肾脏造成额外的负担，因此肾功能不全的患者不需要调整剂量。 　　肺癌骨转移的治疗除了放射治疗、手术治疗、双膦酸盐、地舒单抗等治疗以外，更多的需要化疗、分子靶向治疗、免疫治疗等全身治疗的参与。只有通过全身治疗有效地控制病灶进展，再加上骨转移瘤的局部治疗和骨保护剂的使用，才能更好地减少骨相关事件，改善患者的生活质量，延长患者的生存期。

肺鳞癌占非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）新发病例的30%左右。患者年龄大多在50岁以上，男性占多数，且有长期大量吸烟病史。鳞癌大多起源于较大的支气管，常为中央型肺癌。很多鳞癌患者会在病程中，或早或晚，容易出现咯血的症状。鳞癌的分化程度高低不一，但一般生长较为缓慢。鳞癌的病程较长，较晚发生转移，且通常首先经淋巴道转移，到晚期才发生血道转移。手术切除率较高，对放射及化学疗法的敏感度较低。 　　典型的鳞癌细胞大，呈多形性，胞质丰富，有角化倾向，核畸形，染色深，细胞间桥多见。电镜可见癌细胞间有大量核粒和张力纤维束相连接。鳞癌侵犯支气管黏膜，易脱落，痰中容易找到癌细胞。鳞癌有向管腔生长的倾向，常早期引起支气管狭窄甚至堵塞，导致肺不张或者阻塞性肺炎。 　　肺鳞癌相比肺腺癌治疗的效果较差，治疗方案选择较少，肺鳞癌具有独特的流行病学，临床病理学和分子学特征，如与吸烟密切相关，EGFR突变率、ALK的重排率较低等等，导致肺鳞癌靶向治疗效果往往不佳。鳞癌的治疗主要集中在化疗及免疫治疗领域。 　　化疗 　　ECOG1594研究是第一项比较第三代化疗药物联合铂类一线治疗非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）疗效的临床研究，其结果奠定了吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类作为肺鳞癌一线治疗标准化疗药物的地位。研究结果显示吉西他滨、紫杉醇、多西他赛联合铂类一线治疗非小细胞肺癌疗效相近，但在鳞癌亚组（288例），吉西他滨联合顺铂（GP）方案相比其他方案，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）最长，分别是4.4个月和9.4个月，具有微小的生存获益优势。 　　JMDB研究是一项比较吉西他滨+顺铂和培美曲塞+顺铂一线治疗非小细胞肺癌的大型临床研究，共纳入1725例未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者，在总体人群中吉西他滨+顺铂组和培美曲塞+顺铂组中位总生存期均为10.3个月，但在鳞癌亚组，吉西他滨+顺铂较培美曲塞+顺铂组中位PFS（5.5个月vs4.4个月）和OS（10.8个月vs9.4个月）均显著延长。研究结果显示：培美曲塞不适宜用于肺鳞癌患者。 　　2.靶向治疗 　　尽管而肺鳞癌患者仅有大约3%～7%的EGFR基因突变突变率。有个别文献报道，肺鳞癌EGFR基因突变最高可达17%。但是，一般认为，肺鳞癌EGFR基因突变几率平均在5%左右。注意，肺鳞癌的EGFR基因突变几率相对腺癌较低，但不是没有EGFR基因突变的可能性。肺鳞癌如果进行基因检测后，证实有EGFR基因突变，会有一代、二代、三代的TKI药物可供选择，药物种类较多。对于检测发现有ALK/ROS1等基因突变，可以根据基因突变类型选用相应的靶向药物。美国NCCN指南亦推荐通过穿刺小标本确诊的肺鳞癌和腺鳞混合癌患者进行全面的基因检测。对鳞癌的术后切除标本的基因检测也是必要的。 　　二线靶向治疗 　　阿法替尼作为第二代EGFR小分子口服抑制剂，适用于具有EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，特别是除19del和21L858R以外的罕见基因突变患者。 　　LUX-Lung8研究是随机比较阿法替尼与厄洛替尼二线治疗含铂方案失败的晚期肺鳞癌患者的多中心Ⅲ期临床研究。对比了阿法替尼和厄洛替尼，用于晚期肺鳞癌患者的效果和安全性。研究将一线治疗失败的晚期肺鳞癌患者，1：1分配到阿法替尼或厄洛替尼组，平均随访了18.4个月。结果提示：阿法替尼组对比厄洛替尼组的疾病控制率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为51%vs40%、2.6个月vs1.9个月、7.9个月vs6.8个月。副作用方面，阿法替尼组的腹泻、口腔炎更重，而厄洛替尼组的皮疹更重。正是因为这项研究结果，美国FDA批准阿法替尼于晚期肺鳞癌的二线治疗，我国药监局也批准了阿法替尼用于晚期肺鳞癌的二线治疗 　　免疫治疗 　　免疫治疗在肺鳞癌的治疗中取得了巨大的进步，帕博利珠单抗单药目前一线用于（KEYNOTE-024研究），及PD-L1≧1%的患者中（KEYNOTE-042研究），阿替利珠单抗单药也一线用于PD-L1≧50%或IC1≧10%的患者（IMpower110研究）。 　　在免疫联合化疗，帕博利珠单抗联合化疗（KEYNOTE-407研究）、卡瑞利珠单抗联合化疗（CameL-sq研究）、替雷利珠单抗联合化疗（RATIONALE307研究）、信迪利单抗联合（吉西他滨+顺铂）（ORIENT-12研究），纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CheckMate227）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗I+2个周期化疗（CheckMate9LA）均一线用于晚期鳞癌患者。 　　在二线治疗中，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗（PD-L1≧1%）、阿替利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗均获批在化疗后出现进展患者中的二线使用。 　　抗血管生成治疗 　　由于贝伐珠单抗在中央型肺鳞癌中可导致致死性大出血，因此贝伐珠单抗只能应用于非鳞癌患者。 　　恩度单药治疗晚期非小细胞肺癌的有效率仅3％，与美国研究结果(5％)相似。但在王金万、孙燕等人的开展的III期临床研究中，联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中，可将总有效率从19.5％提高到35.4％、中位肿瘤进展时间从3.6个月提高到6.3个月。对初治患者，试验组和对照组的客观缓解率分别为40.0％和23.9％，对复治患者，试验组和对照组的客观缓解率分别为23.9％和8.5％，临床获益率分别为65.2％和61.7％，中位疾病进展时间分别为5.7个月和3.2个月。基于上述结果，中国批准NP联合恩度一线治疗晚期非小细胞肺癌。可喜的是，NP+恩度在复治患者中仍有23.9％的有效率，中位疾病进展时间超过5个月。 　　安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI，可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。 　　ALTER0303研究是一项安罗替尼三线及以上治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究，共纳入了437例既往至少接受过两次系统性化疗方案治疗的IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，随机接受安罗替尼(n=294)或安慰剂(n=143)治疗，直至疾病进展或不可耐受的毒性。 　　结果显示：安罗替尼单药能够显著延长中位总生存(9.6vs6.3个月;HR=0.68;95%CI,0.54-0.87;p=0.0018)和无进展生存(5.4vs1.4个月;HR=0.25;95%CI,0.19-0.31;p 　　因此，安罗替尼获批于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。但是，在中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 　　国外获批而国内未获批的药物 　　耐昔妥珠单抗是针对EGFR突变的单克隆抗体，2015年11月经美国FDA批准联合化疗（顺铂+吉西他滨），成为肺鳞癌的一线治疗方案。发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志的SQUIRE研究是一项包含1093名初治的晚期肺鳞癌患者的超大型临床研究。实验将将患者1:1分配到如下两组：耐昔妥珠单抗联合化疗组vs单纯化疗组。结果显示：耐昔妥珠单抗联合化疗将总生存期从9.9个月提高到了11.5个月，死亡风险下降16%。 　　雷莫芦单抗是针对VEGFR2的重组人源化的单克隆抗体。REVEL研究是一项随机对照Ⅲ期研究，共纳入1253例接受过以铂类为基础化疗的非小细胞肺癌患者（联合或不联合贝伐珠单抗，或贝伐珠单抗维持治疗，之后疾病进展），随机分配接受雷莫芦单抗（10mg，628例）联合多西他赛（75mg/m2）或安慰剂联合多西他赛（625例），旨在明确单药多西他赛对比多西他赛联合雷莫芦单抗的有效性和安全性。结果显示，在肺腺癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（?377例）患者和安慰剂联合多西他赛组（348例）患者的中位总生存期分别为11.2个月和9.8个月（HR=0.83，95%CI0.69~0.99）。在鳞癌患者中，雷莫芦单抗联合多西他赛组（157例患者）和安慰剂联合多西他赛组（171例）患者的中位总生存期分别为9.5个月和8.2个月（HR=0.88，95%CI0.69~1.13）。对于其他类型的非鳞癌患者，雷莫芦单抗联合多西他赛组（74例）患者和安慰剂联合多西他赛组（78例）患者的中位总生存期分别为10.8个月和9.3个月（HR=0.86，95%CI0.59~1.26）。不同病理类型亚组中，两个方案治疗组患者的治疗相关不良事件发生率相似。REVEL研究的结果显示，雷莫芦单抗联合多西他赛可改善非鳞癌型非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）和肺鳞癌患者的有效率。 　　相对于肺腺癌，肺鳞癌的有义基因突变发生率低，疗效相对较差。但肺鳞癌仍有在免疫治疗、小分子抗血管药物中取得重大进展。合理地使用好这些药物对提高鳞癌患者的生活治疗，改善生存预后仍有重要意义。