刘喆的科普
BRAF V600E基因突变的肺癌治疗及临床试验招募
刘喆
主任医师
肿瘤内科
在中国有一句常说的话,“不管是多小的问题,乘以14亿,那么就会是很大的问题”,基数过大,就会有类似的放大效应。在各种癌症当中,肺癌就非常鲜明地体现了这一点,特别是肺癌的少见基因突变患者。
以前讲过太多的针对肺癌EGFR、ALK基因突变的药物,对BRAF这个突变基因可能比较陌生。实际上,在目前可以有针对的基因检测中,BRAF基因是必检基因。BRAF是人类重要的原癌基因,大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。目前已经知道的这个基因有30多种突变,其中BRAFV600E最为常见。
肺癌病人的BRAFV600E突变的特点:
1、BRAFV600突变在非小细胞肺癌相对少见,大约在2%-3%,属于罕见突变。
2、BRAF突变多见于肺腺癌,而在吸烟的肺腺癌患者中较为常见,这与EGFR和ALK基因突变有所不同。
3、BRAF突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用,所以,BRAF突变代表了肿瘤侵袭性强,预后差。
4、BRAF突变的晚期肺癌患者化疗及免疫治疗效果均不理想,中位总生存期(OS)13.6~13.8个月。
最初科学家发现黑色素瘤中BRAF突变发生率很高,绝大多数研究都是在恶性黑色素瘤中,并研制出了针对黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉菲尼和曲美替尼。这种双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂;曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂,两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点,从而达到1+1>2的作用。
随着研究深入,作为第一大的肺癌病人如果存在BRAF突变,使用BRAF抑制剂是否同样能发挥作用?II期临床NCT1336634研究结果就显示,达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗BRAFV600E突变晚期非小细胞肺癌,客观缓解率达64%,中位PFS为10.9月,中位DOR为10.4个月。
BRAF抑制剂相关新药的疗效与安全性仍在进一步探索中,很多临床研究正在进行中。NCT03915951试验旨在BRAFV600E突变NSCLC患者中评估新的BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib的疗效与安全性。NCT04543188试验旨在评估新型BRAF抑制剂PF-07284890单药或联合binimetinib,治疗BRAFV600突变的晚期实体瘤的安全耐受性、药代动力学和初步活性。NCT04452877试验旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
除此之外,我们发现BRAFV600E突变NSCLC还有很多可探索的方向,如:⑴BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗;⑵靶向联合免疫治疗或抗血管生成药物;⑶双靶耐药后的探索:①可进行再活检基因检测,探索耐药机制,以开发新靶向药物或新联合治疗模式(如联合ERK或mTOR抑制剂等);②研发新型BRAF抑制剂;③探索双靶耐药后“再挑战”等。
目前,我们病房正在进行针对BRAFV600E基因突变的肺癌临床试验,给与经化疗失败或初治的适合患者口服靶向药物治疗,有需求的患者和家属可以联系我们。
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浅谈合并KRAS-G12C基因突变的肺癌
刘喆
主任医师
肿瘤内科
非小细胞肺癌KRAS突变存在于大约1/4的人类肿瘤中,是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是,尽管前景很好,但KRAS长期以来几乎无法攻克,这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显的结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。这也使得美国KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。直到索托雷塞(Sotorasib)横空出世,在KRASG12C突变的NSCLC中让36%的患者肿瘤缩小30%以上,打破了KRAS不可成药的历史。目前国内很多家公司的同类产品也在进行相关的临床试验。
近期我们医院也在进行针对肺癌合并KRASG12C突变的临床试验,可以入组既往经过化疗失败的患者入组,下图就是在去年底已经参加研究的其中一位患者,既往接受过二线的化疗后进展,经KRASG12C口服靶向药物治疗后和治疗前CT图像的对比,显示该类药物的疗效还是不错的。
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ALK融合阳性肺癌的靶向治疗药物全到齐了
刘喆
主任医师
肿瘤内科
在中国,肺癌高居发病率和死亡率首位,疾病负担日益增加,其中ALK阳性晚期NSCLC患者平均年龄在52岁,正处于年富力强的黄金期,数据显示:20-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移,且发生率随时间延长而升高,即使经过ALK抑制剂治疗,45-70%的患者也会出现脑部进展,对患者生存带来严峻挑战。
2011年至今,ALK领域的新药研发一直在进行中,截止今天,我国已经批准全部ALK-TKIs进入国内:克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼以及国内制药企业的新药恩沙替尼。
“近期美国癌症研究学会(AACR)公布的临床研究数据表明,三代ALK抑制剂洛拉替尼(博瑞纳)一线治疗ALK阳性NSCLC的无进展生存期(PFS)已突破三年,表现出了前所未有的疾病无进展生存时间。”洛拉替尼中国注册研究主要研究者、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授指出:“洛拉替尼具备出色的血脑屏障穿透能力,无脑转移的患者接受其治疗能有效阻遏脑转移发生。而有脑转移的患者治疗后,颅内客观缓解率高达83.3%。这些数据得到了业界的高度关注,也为医生选择一线治疗方案提供了理论依据。”
“洛拉替尼是专为穿透血脑屏障和抑制其他ALK抑制剂导致的耐药突变而研发,为预防和延缓疾病进展提供了出色的解决方案。”洛拉替尼中国注册研究主要研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授介绍:“目前针对ALK阳性NSCLC的传统治疗中,普遍存在多点位的耐药问题,导致药物疗效下降,患者不得不中断治疗。我们一直期待突破耐药局限的新药上市,对于接受过ALK抑制剂治疗发生耐药的患者,我们发现洛拉替尼显示出了强大抗肿瘤活性和颅内活性,可以进一步抑制肿瘤生长,为患者争取更长的生存时间。”
2020年7月,洛拉替尼作为临床急需进口药品获得海南省药监局批准进口,患者在海南开始接受治疗,同时,洛拉替尼被纳入“乐城全球特药险”并与北京、山西、湖南等省市惠民保对接,通过补偿型医疗保险等形式,减轻患者治疗负担,提高药物可及性。
近日,洛拉替尼也正式获批晚期ALK阳性肺癌的治疗的适应症,标志着临床又一个靶向药物的临床使用,我国也成为ALK分子靶向药物选择最多的国家。
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