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BRAF V600E基因突变的肺癌治疗及临床试验招募

刘喆肿瘤内科主任医师
首都医科大学附属北京胸科医院三甲全国第100

  在中国有一句常说的话,“不管是多小的问题,乘以14亿,那么就会是很大的问题”,基数过大,就会有类似的放大效应。在各种癌症当中,肺癌就非常鲜明地体现了这一点,特别是肺癌的少见基因突变患者。

  以前讲过太多的针对肺癌EGFR、ALK基因突变的药物,对BRAF这个突变基因可能比较陌生。实际上,在目前可以有针对的基因检测中,BRAF基因是必检基因。BRAF是人类重要的原癌基因,大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。目前已经知道的这个基因有30多种突变,其中BRAFV600E最为常见。

  肺癌病人的BRAFV600E突变的特点:

  1、BRAFV600突变在非小细胞肺癌相对少见,大约在2%-3%,属于罕见突变。

  2、BRAF突变多见于肺腺癌,而在吸烟的肺腺癌患者中较为常见,这与EGFR和ALK基因突变有所不同。

  3、BRAF突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路,对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用,所以,BRAF突变代表了肿瘤侵袭性强,预后差。

  4、BRAF突变的晚期肺癌患者化疗及免疫治疗效果均不理想,中位总生存期(OS)13.6~13.8个月。

  最初科学家发现黑色素瘤中BRAF突变发生率很高,绝大多数研究都是在恶性黑色素瘤中,并研制出了针对黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉菲尼和曲美替尼。这种双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂;曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂,两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点,从而达到1+1>2的作用。

  随着研究深入,作为第一大的肺癌病人如果存在BRAF突变,使用BRAF抑制剂是否同样能发挥作用?II期临床NCT1336634研究结果就显示,达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗BRAFV600E突变晚期非小细胞肺癌,客观缓解率达64%,中位PFS为10.9月,中位DOR为10.4个月。

  BRAF抑制剂相关新药的疗效与安全性仍在进一步探索中,很多临床研究正在进行中。NCT03915951试验旨在BRAFV600E突变NSCLC患者中评估新的BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib的疗效与安全性。NCT04543188试验旨在评估新型BRAF抑制剂PF-07284890单药或联合binimetinib,治疗BRAFV600突变的晚期实体瘤的安全耐受性、药代动力学和初步活性。NCT04452877试验旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

  除此之外,我们发现BRAFV600E突变NSCLC还有很多可探索的方向,如:⑴BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗;⑵靶向联合免疫治疗或抗血管生成药物;⑶双靶耐药后的探索:①可进行再活检基因检测,探索耐药机制,以开发新靶向药物或新联合治疗模式(如联合ERK或mTOR抑制剂等);②研发新型BRAF抑制剂;③探索双靶耐药后“再挑战”等。

  目前,我们病房正在进行针对BRAFV600E基因突变的肺癌临床试验,给与经化疗失败或初治的适合患者口服靶向药物治疗,有需求的患者和家属可以联系我们。

2023-09-11
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