在中国有一句常说的话，“不管是多小的问题，乘以14亿，那么就会是很大的问题”，基数过大，就会有类似的放大效应。在各种癌症当中，肺癌就非常鲜明地体现了这一点，特别是肺癌的少见基因突变患者。 　　以前讲过太多的针对肺癌EGFR、ALK基因突变的药物，对BRAF这个突变基因可能比较陌生。实际上，在目前可以有针对的基因检测中，BRAF基因是必检基因。BRAF是人类重要的原癌基因，大约有8%的恶性肿瘤的发生和BRAF基因突变有关。目前已经知道的这个基因有30多种突变，其中BRAFV600E最为常见。 　　肺癌病人的BRAFV600E突变的特点： 　　1、BRAFV600突变在非小细胞肺癌相对少见，大约在2%-3%，属于罕见突变。 　　2、BRAF突变多见于肺腺癌，而在吸烟的肺腺癌患者中较为常见，这与EGFR和ALK基因突变有所不同。 　　3、BRAF突变会持续激活下游MEK-ERK信号通路，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移起重要作用，所以，BRAF突变代表了肿瘤侵袭性强，预后差。 　　4、BRAF突变的晚期肺癌患者化疗及免疫治疗效果均不理想，中位总生存期（OS）13.6~13.8个月。 　　最初科学家发现黑色素瘤中BRAF突变发生率很高，绝大多数研究都是在恶性黑色素瘤中，并研制出了针对黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉菲尼和曲美替尼。这种双靶组合采用全面抑制MAPK的上下游通路的创新机制。达拉非尼是一种选择性BRAF激酶活性抑制剂；曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂，两者联合应用可以同时抑制BRAF和MEK两个靶点，从而达到1+1＞2的作用。 　　随着研究深入，作为第一大的肺癌病人如果存在BRAF突变，使用BRAF抑制剂是否同样能发挥作用？II期临床NCT1336634研究结果就显示，达拉菲尼联合曲美替尼一线治疗BRAFV600E突变晚期非小细胞肺癌，客观缓解率达64%，中位PFS为10.9月，中位DOR为10.4个月。 　　BRAF抑制剂相关新药的疗效与安全性仍在进一步探索中，很多临床研究正在进行中。NCT03915951试验旨在BRAFV600E突变NSCLC患者中评估新的BRAF抑制剂encorafenib联合MEK抑制剂binimetinib的疗效与安全性。NCT04543188试验旨在评估新型BRAF抑制剂PF-07284890单药或联合binimetinib，治疗BRAFV600突变的晚期实体瘤的安全耐受性、药代动力学和初步活性。NCT04452877试验旨在探索达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAFV600E突变的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。 　　除此之外，我们发现BRAFV600E突变NSCLC还有很多可探索的方向，如：⑴BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗；⑵靶向联合免疫治疗或抗血管生成药物；⑶双靶耐药后的探索：①可进行再活检基因检测，探索耐药机制，以开发新靶向药物或新联合治疗模式（如联合ERK或mTOR抑制剂等）；②研发新型BRAF抑制剂；③探索双靶耐药后“再挑战”等。 　　目前，我们病房正在进行针对BRAFV600E基因突变的肺癌临床试验，给与经化疗失败或初治的适合患者口服靶向药物治疗，有需求的患者和家属可以联系我们。

非小细胞肺癌KRAS突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。这也使得美国KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。直到索托雷塞（Sotorasib）横空出世，在KRASG12C突变的NSCLC中让36％的患者肿瘤缩小30％以上，打破了KRAS不可成药的历史。目前国内很多家公司的同类产品也在进行相关的临床试验。 　　近期我们医院也在进行针对肺癌合并KRASG12C突变的临床试验，可以入组既往经过化疗失败的患者入组，下图就是在去年底已经参加研究的其中一位患者，既往接受过二线的化疗后进展，经KRASG12C口服靶向药物治疗后和治疗前CT图像的对比，显示该类药物的疗效还是不错的。

在中国，肺癌高居发病率和死亡率首位，疾病负担日益增加，其中ALK阳性晚期NSCLC患者平均年龄在52岁，正处于年富力强的黄金期，数据显示：20-40%的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者在初诊时就已发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，即使经过ALK抑制剂治疗，45-70%的患者也会出现脑部进展，对患者生存带来严峻挑战。 　　2011年至今，ALK领域的新药研发一直在进行中，截止今天，我国已经批准全部ALK-TKIs进入国内：克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼以及国内制药企业的新药恩沙替尼。 　　“近期美国癌症研究学会（AACR）公布的临床研究数据表明，三代ALK抑制剂洛拉替尼（博瑞纳）一线治疗ALK阳性NSCLC的无进展生存期（PFS）已突破三年，表现出了前所未有的疾病无进展生存时间。”洛拉替尼中国注册研究主要研究者、广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授指出：“洛拉替尼具备出色的血脑屏障穿透能力，无脑转移的患者接受其治疗能有效阻遏脑转移发生。而有脑转移的患者治疗后，颅内客观缓解率高达83.3%。这些数据得到了业界的高度关注，也为医生选择一线治疗方案提供了理论依据。” 　　“洛拉替尼是专为穿透血脑屏障和抑制其他ALK抑制剂导致的耐药突变而研发，为预防和延缓疾病进展提供了出色的解决方案。”洛拉替尼中国注册研究主要研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授介绍：“目前针对ALK阳性NSCLC的传统治疗中，普遍存在多点位的耐药问题，导致药物疗效下降，患者不得不中断治疗。我们一直期待突破耐药局限的新药上市，对于接受过ALK抑制剂治疗发生耐药的患者，我们发现洛拉替尼显示出了强大抗肿瘤活性和颅内活性，可以进一步抑制肿瘤生长，为患者争取更长的生存时间。” 　　2020年7月，洛拉替尼作为临床急需进口药品获得海南省药监局批准进口，患者在海南开始接受治疗，同时，洛拉替尼被纳入“乐城全球特药险”并与北京、山西、湖南等省市惠民保对接，通过补偿型医疗保险等形式，减轻患者治疗负担，提高药物可及性。 　　近日，洛拉替尼也正式获批晚期ALK阳性肺癌的治疗的适应症，标志着临床又一个靶向药物的临床使用，我国也成为ALK分子靶向药物选择最多的国家。