儿童急性髓系白血病是造血组织中多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变、过度增生,浸润到各组织和器官,从而引起一系列临床症状的恶性血液病,是造血系统的克隆性恶性疾病,属于我国最常见的小儿恶性肿瘤。儿童急性髓系白血病会出现感染、发热、贫血、出血症状,白血病细胞浸润各组织器官后,会并发肝、脾、淋巴结肿大、中枢神经系统白血病、睾丸白血病以及绿色瘤等疾病。儿童急性髓系白血病的治疗是以药物化疗为主,辅以手术治疗、支持治疗的综合治疗方法,部分可治愈。
骨髓中原始细胞≥90%,无Auer小体。
骨髓中原粒细胞≥90%,早幼粒细胞很少,中幼粒以下各阶段细胞极少见,可见Auer小体。
骨髓中原粒和早幼粒细胞共占50%以上,可见多少不一的中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞,可见Auer小体。M2b型即以往命名的亚急性粒细胞白血病,骨髓中有较多的核、浆发育不平衡的中幼粒细胞。
骨髓中颗粒增多的异常早幼粒细胞占30%以上,胞质多少不一,胞质中的颗粒形态分为粗大密集和细小密集两类。据此又可分为两型,即粗颗粒型(M3a)和细颗粒型(M3b)。
骨髓中幼稚的粒细胞和单核细胞同时增生,原始及幼稚粒细胞>20%;原始、幼稚单核和单核细胞≥20%;或原始、幼稚和成熟单核细胞>30%,原粒和早幼粒细胞>10%。除以上特点外,骨髓中异常嗜酸性粒细胞增多。
骨髓中以原始、幼稚单核细胞为主,可分为两型:
未分化型,原始单核细胞为主,>80%。
部分分化型,骨髓中原始及幼稚单核细胞>30%,原始单核细胞<80%。
骨髓中有核红细胞>50%,以原始及早幼红细胞为主,且常有巨幼样变;原粒及早幼粒细胞>30%。外周血可见幼红及幼粒细胞;粒细胞中可见Auer小体。
骨髓中原始巨核细胞>30%;外周血有原始巨核细胞。
急性非淋巴细胞M1~M5型可有CD33、CD13、CD14、CD15、MPO(抗髓过氧化物酶)等髓系标志中的1项或多项阳性,也可有CD34阳性。其中MPO最为重要,CD14多见于单核细胞系,M6可见血型糖蛋白A阳性,M7可见CD41、CD42b和CD61阳性或免疫电镜证实PPO阳性。
染色体数目异常以亚二倍体为主,超二倍体较少。
常见的核型改变有t(9:11)/MLL-AF9融合基因(常见于M5),t(11:19)/ENL-MLL融合基因,t(8:21)/AML-ETO融合基因(M2b的特异标记),t(15:17)/PML-RARa融合基因(M3的特异标记),inv16(多见于M4EO)等。
BFM协作组只分非高危和高危。非高危,FAB分型的M3、M4EO、带Auer小体的M1或M2,同时以标准化疗方案诱导第15天骨髓原始细胞≤5%(M3除外),其余归入高危。该分型方法过于陈旧及笼统,不符合目前精准化、个体化治疗趋势,现一般不采用。
儿童急性髓系白血病的病因至今尚未完全明了,可能与病毒因素、物理和化学因素以及遗传因素等有关,好发于患有遗传疾病的儿童、经放射治疗的儿童。
RNA病毒的反转录病毒,又称人类T细胞白血病病毒可引起人类T淋巴细胞白血病。其他病毒(如EB病毒)与白血病的关系也引起关注。
小儿对电离辐射较为敏感,在曾经放射治疗胸腺肥大的小儿中,白血病发生率较正常小儿高10倍。妊娠妇女照射腹部后,其新生儿的白血病发病率比未经照射者高17.4倍。苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。
白血病不属遗传性疾病,但在家族中却可有多发性恶性肿瘤的情况。少数患儿可能患有其他遗传性疾病,如21-三体综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再生障碍性贫血伴有多发畸形(Fanconi贫血)、先天性远端毛细血管扩张性红斑症(Bloom综合征)以及严重联合免疫缺陷病等,这些疾病患儿的白血病发病率比一般小儿明显增高。此外,同卵孪生儿中一个患急性白血病,另一个患白血病的概率为20%,比双卵孪生儿的发病率高12倍。以上现象均提示白血病的发生与遗传因素有关。
儿童急性髓系白血病的发生率仅次于儿童急性淋巴细胞白血病,占儿童急性白血病的20%左右。我国10岁以下的小儿白血病的发生率为3/10万~4/10万,男性发病率高于女性,急性白血病占90%~95%,慢性白血病仅占3%~5%。
患有遗传疾病的儿童可能在基因方面增加了可使原癌基因的发生基因突变等的几率,或者人体内存在的抑癌基因(如RB、P53、P16、WT1等)发生突变、缺失等变异时,失去原有的抑癌活性,癌细胞异常增殖而发病,从而增加了白血病的发病率。遗传疾病与白血病发病率之间目前没有准确数据证明关联程度,遗传疾病只能是儿童急性髓系白血病的诱发因素。
小儿对电离辐射较为敏感,当机体受到电离辐射致癌诱发因素的作用下,原癌基因发生了点突变、染色体重排或基因扩增,从而转化为癌基因,导致白血病。
儿童急性髓系白血病的各型临床表现基本相同,大多发病较急,典型症状有发热、贫血和出血,早期症状可表现为面目苍白、精神不振、乏力、食欲低下等。部分患者还可有骨和关节浸润以及肝、脾淋巴结的肿大,严重时可并发睾丸白血病、中枢神经系统白血病。
多数患儿起病时有发热,热型不定,可低热、不规则发热、持续高热或弛张热,一般不伴寒战。发热原因之一是白血病性发热,多为低热且抗生素治疗无效。另一原因是感染,常见者为呼吸道炎症、齿龈炎、皮肤疖肿、肾盂肾炎、败血症等。
出现较早,并随病情发展加重,表现为苍白、虚弱无力、活动后气促等。贫血主要是由于骨髓造血干细胞受到抑制所致。
以皮肤和黏膜出血多见,表现为紫癜、瘀斑、鼻出血、齿龈出血,消化道出血和血尿。偶有颅内出血,为引起死亡的重要原因之一。出血的主要原因是由于骨髓被白血病细胞浸润,巨核细胞受抑制使血小板的生成减少。血小板还可有质的改变而致功能不足,从而加剧出血倾向。白血病细胞浸润肝脏,使肝功能受损,纤维蛋白原、凝血酶原和第Ⅴ因子等生成不足,亦与出血的发生有关。感染和白血病细胞浸润使毛细血管受损,血管通透性增加,也可导致出血倾向。此外,当并发弥散性血管内凝血时,出血症状更加明显。在各类型白血病中,以M3型白血病的出血最为显著。
小儿骨髓多为红髓,易被白血病细胞侵犯,故患儿骨、关节疼痛较为常见。约25%患儿以四肢长骨、肩、膝、腕、踝等关节疼痛为首发症状。其中部分患儿呈游走性关节痛,局部红肿现象多不明显,并常伴有胸骨压痛。骨和关节痛多见于急性淋巴细胞白血病,骨痛的原因主要与骨髓腔内白血病细胞大量增生、压迫和破坏邻近骨质以及骨膜浸润有关。骨骼X线检查可见骨质疏松、溶解,骨骺端出现密度减低横带和骨膜下新骨形成等征象。
白血病细胞浸润多发生于肝、脾而造成其肿大,这在急性淋巴细胞白血病尤其显著。肿大的肝、脾质软,表面光滑,可有压痛。全身浅表淋巴结轻度肿大,但多局限于颈部、颌下、腋下和腹股沟等处,其肿大程度以急性淋巴细胞白血病较为显著。有时因纵隔淋巴结肿大引起压迫症状而发生呛咳、呼吸困难和静脉回流受阻。
少数患儿有皮肤浸润,表现为丘疹、斑疹、结节或肿块。心脏浸润可引起心脏扩大、传导阻滞、心包积液和心力衰竭等。消化系统浸润可引起食欲缺乏、腹痛、腹泻、出血等。肾脏浸润可引起肾肿大、蛋白尿、血尿、管型尿等。齿龈和口腔黏膜浸润可引起局部肿胀和口腔溃疡,这在急性单核细胞白血病较为常见。
白血病细胞侵犯睾丸时即引起睾丸白血病,表现为局部肿大、触痛,阴囊皮肤可呈红黑色。由于化疗药物不易进入睾丸,在病情完全缓解时,该处白血病细胞仍存在,因而常成为导致白血病复发的另一重要原因。
白血病细胞侵犯脑实质和(或)脑膜时即引起中枢神经系统白血病。由于近年联合化疗的进展,使患者的寿命得以延长。但因为多数化疗药不能透过血-脑屏障,故中枢神经系统便成为白血病细胞的“庇护所”,急性淋巴细胞白血病尤其多见。浸润可发生于病程中任何时候,但多见于化疗后缓解期,它是导致急性白血病复发的主要原因。常见症状为颅内压增高,出现头痛、呕吐、嗜睡、视盘水肿等。浸润脑膜时,可出现脑膜刺激征,浸润脑神经核或根时,可引起脑神经麻痹,脊髓浸润可引起横贯性损害而致截瘫。此外,也可有惊厥,昏迷。检查脑脊液可以确诊:脑脊液色清或微浊,压力增高,将脑脊液离心沉淀进行涂片检查可以发现白血病细胞。
白血病细胞浸润眶骨、颅骨、胸骨、肋骨或肝、肾、肌肉等,在局部呈块状隆起而形成绿色瘤。此瘤切面呈绿色,暴露于空气中绿色迅速消退,这种绿色素的性质尚未明确,可能是光紫质或胆绿蛋白的衍生物。
是由于外周血中性粒细胞的绝对值减少而出现的一组综合征。当血象中白细胞计数持续低于4.0×10^9/L,中性粒细胞低于(1.5~1.8)×10^9/L,就能够称为白细胞减少症或者中性粒细胞减少症。常见症状可表现为头昏乏力、发热畏寒、体力减退等,也可伴有贫血、卡氏肺囊虫感染等症状。
急性髓系白血病大部分早期起病急,应该注重早期发现、早期诊断、早期治疗。当患者出现贫血、面色苍白伴有乏力心慌等症状时,应及时于血液科就诊,可通过骨髓穿刺进行明确诊断。
儿童出现贫血、面色苍白伴有乏力心慌或者儿童出现不明原因的反复感染、发热,并在及时使用相关药物后无任何效果的情况下需要在医生的指导下进一步检查。
儿童出现身体某处淋巴结肿大、胸骨下端压痛或者左上腹脾区疼痛,应该及时就医。
儿童在毫无磕碰时身上却有瘀斑、儿童磕碰后出血不止或者骨关节剧烈疼痛的情况下应立即就医。
患儿优先考虑去儿科或血液科就诊。
目前有什么症状?(如头晕、乏力、反复发烧感染、贫血、出血等)
症状持续多久了?
小儿平时有什么异常的行为和言语吗?
儿童儿时或者孕妇当时接触过X线、含有高度甲醛的新房子或者吃过氯霉素的药吗?
既往有什么病史?
红细胞及血红蛋白均减少,多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较低,少数正常,偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞数增高者约占50%以上,其余正常或减少,但在整个病程中白细胞数可有增、减变化。白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数,血小板减少。
骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据,典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生,幼红细胞和巨核细胞减少,但有少数患儿的骨髓表现为增生低下,其预后和治疗均有特殊之处。
在早幼阶段以后的粒细胞为阳性,幼稚及成熟单核细胞为弱阳性。淋巴细胞和浆细胞均为阴性,各类型分化较低的原始细胞均为阴性。
原始粒细胞大多为阴性,早幼粒以后各阶段粒细胞为阳性。原始淋巴细胞弱阳性,T细胞强阳性,B细胞阴性,原始和幼稚单核细胞强阳性。
成熟粒细胞中此酶的活性在急性粒细胞白血病时明显降低,积分极低或为0。在急性淋巴细胞白血病时积分增加,在急性单核细胞白血病时积分大多正常。
原始及早幼粒细胞阳性,原淋巴细胞阴性,原单核细胞弱阳性。
原始粒细胞为阴性,早幼粒细胞以后各阶段粒细胞为阳性。原始及幼稚淋巴细胞约半数为强阳性,余为阳性,原始及幼稚单核细胞多为阳性。
这是单核细胞的标记酶,幼稚单核细胞强阳性,原始粒细胞和早幼粒细胞以下各阶段细胞为阳性或弱阳性,原始淋巴细胞阴性或弱阳性。
血清中的溶菌酶主要来源于破碎的单核细胞和中性粒细胞,测定血清与尿液中溶菌酶的含量可以协助鉴别白血病的细胞类型。正常人血清含量为4~20mg/L,尿液中不含此酶。在急性单核细胞白血病时,其血清及尿液的溶菌酶浓度明显增高。急性粒细胞白血病时中度增高,急性淋巴细胞白血病时则减少或正常。
检测患儿是否存在中枢神经系统白血病,可以通过对患儿进行腰椎穿刺,抽取患儿脑脊液进行脑脊液细胞学检查。
密切监测患儿生命体征,观察患儿的身体状况、患儿疾病的病情发展以及患儿可能出现的急性髓系白血病典型症状、伴随症状和并发症表现。
对患儿行血液生化检查,通过排查各项血液生化指标是否符合正常水平,例如肝肾功能、乳酸脱氢酶含量以及电解质,从而帮助对儿童急性髓系白血病的辅助诊断。当白细胞的负荷压力过大时,患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。
检查凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)等可以用于辅助检测儿童急性髓系白血病患儿的凝血情况,用于评判患儿的出血概率。纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(DD)等可以用于判断患儿的凝血功能。
采取CT、胸片、腹部B超等可以用于对患儿整体身体情况的判断,辅助于对患者所采取的治疗措施的选择。
家族中有多发性恶性肿瘤的情况。
临床表现为发热、贫血和出血,早期症状可表现为面目苍白、精神不振、乏力、食欲低下等。
外周血象检查可见红细胞及血红蛋白均减少,多为正细胞正血色素性贫血。网织红细胞数大多较低,少数正常,偶在外周血中见到有核红细胞。白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数,血小板减少。
典型的骨髓象为该类型白血病的原始及幼稚细胞极度增生,幼红细胞和巨核细胞减少,但有少数患儿的骨髓表现为增生低下。骨髓涂片中,原始粒细胞与早幼粒细胞之和>20%。
再生障碍性贫血的血象呈全血细胞减少,肝、脾、淋巴结不肿大。骨髓有核细胞增生低下,无幼稚白细胞增生。儿童急性髓系白血病有幼稚白细胞的增生,且会伴有肝脾淋巴结的肿大,故可以从此处作为鉴别诊断的依据。
传染性单核细胞增多症可有肝、脾、淋巴结常肿大,白细胞数增高并出现异型淋巴细胞,病程经过一般良好,血象多于1个月左右恢复正常,血清嗜异性凝集反应阳性,骨髓无白血病改变,多由于EB病毒感染后所致,EBV抗体阳性,而儿童急性髓系白血病的EBV抗体为阴性,白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数,血小板减少,可以作为鉴别诊断的依据。
儿童急性髓系白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法,按照类型选用不同的化疗药物和相应的药物剂量联合治疗,通过全反式维甲酸等化疗药物治疗加之造血干细胞移植,辅以手术治疗、支持治疗等治疗手段,对儿童急性髓系白血病进行控制,甚至达到治愈的效果。
中危及除外儿童早有粒细胞白血病的低危髓系白血病,首选DAE方案,即柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷;高危髓系白血病患者首选IA方案,即去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷。
采用原有效的诱导方案巩固治疗1~2个疗程。强化治疗期可采用含中大剂量阿糖胞苷的化疗方案治疗,或造血干细胞移植。
儿童急性髓系白血病一般可通过全反式维甲酸和砷剂治疗。由于儿童急性髓系白血病可引起明显凝血异常,因此一旦怀疑儿童急性髓系白血病,即使尚未完成所有实验室检查也应立即开始全反式维甲酸治疗。
在化疗阶段,保护性环境隔离降低院内交叉感染具有较好效果。并发细菌性感染时,应首选强力的抗生素以控制病情,并根据药物敏感试验结果调整抗生素。并发真菌感染者,可选用抗真菌药物,如两性霉素B或伏立康唑等治疗。并发病毒感染者可选用抗病毒药物,如阿昔洛韦、更昔洛韦等治疗。怀疑并发卡氏肺囊虫肺炎者,应选用复方磺胺甲唑。
明显贫血者可输红细胞;因血小板减少而致出血者,可输浓缩血小板;有条件时可酌情静脉输注免疫球蛋白。
在化疗早期,由于大量白血病细胞破坏分解而引起高尿酸血症,导致尿酸结石梗阻、少尿或急性肾衰竭,故应注意补充水分,为预防高尿酸血症,可口服别嘌呤醇。
对急性髓系白血病的治疗一般不采取手术治疗,多以造血干细胞移植为主要治疗方式。当患者出现淋巴结肿大或者其他骨关节等病变时,可以使用手术进行辅助治疗,但手术治疗并不能使急性髓系白血病治愈。
在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡。如应用伊马替尼治疗BCR/ABL阳性的急性白血病,维A酸和砷剂治疗PML/RARA基因阳性M3白血病等。目前还有临床试验的其他新型药物包括FLT3抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂和针对表观遗传学改变的靶向药物。分子靶向的出现使以往部分“高危”型白血病的危险分度得到了改观,是今后的发展热点。
造血干细胞移植联合化疗是目前根治大多数ALL和部分ANLL的首选方法。HSCT的适应证包括高危型(HR)ALL第1次完全缓解(CR1),中危型(IR)ALL或标危型(SR)ALL化疗期间CR2。HR-ANLLCR1;复发ANLLCR2。M3治疗1年后融合基因仍持续阳性者。
儿童急性髓系白血病的部分病例可以被治愈,存活时间在3~10年不等,预后较差,患儿每半年到一年需进行一次复诊。5年无病生存率达70%~85%,化疗联合造血干细胞移植的5年无病生存率可达60%~65%。
儿童急性髓系白血病目前经积极有效的治疗可以缓解症状,改善预后,部分可以治愈。
儿童急性髓系白血病随着化疗手段的不断进步和完善,白血病患儿的存活率不断提高,若患儿通过早期诊断、早期治疗,早期使用药物对病情有着较好的控制,存活时间可大概在5~10年。若患儿病情已在晚期,存活时间可大概在3~4年。
儿童急性髓系白血病患儿化疗完成后,第1年应注重多次复查已确定化疗效果与病情稳定情况,故建议每3个月骨髓检查1次。第2年则建议每6个月进行1次骨髓检查,第3年以及以后的年份则可以每年1次进行骨髓检查。
儿童急性髓系白血病患儿由于自身免疫力的减弱以及各组织器官功能的减弱,故在饮食方面需要注重营养物质质量及数量的摄入,注重保障食品安全卫生,从而使得患儿的营养情况和身体素质能够得到提升。
建议摄入高热量、高蛋白、高维生素的食物,食用易消化、能够减轻胃肠负担的食物。建议摄入含铁量丰富的食物,以增加血红蛋白的合成,加强机体素质。
食用流质或半流质食物,避免食用过冷、过热或者坚硬粗糙的食物,以免损伤口腔和消化道,避免消化道出血。
注重摄入食物的安全,忌食生冷、过期、不洁的食物,注重筷子等餐具的消毒措施,减少与病菌接触的机会,避免肠道感染。
儿童急性髓系白血病的护理对患儿的治疗发挥着重要作用,需要注意患儿的生活环境、生活方式以及对患儿的教育管理和用药管理,还应注意对患儿的病情进行监测,做好患儿的心理护理。
做好环境的通风工作,保持患儿生活环境的卫生整洁,勤洗勤换患儿的内衣、内裤,勤换被褥衣物,勤洗澡、洗手、漱口。坚持使用消毒用品擦拭患儿需要接触的环境和物品,将急性髓系白血病患儿与其他患者隔离,降低或避免感染的风险。患儿接触的环境应该减少锋利物品、尖锐家具的存在。
嘱咐患儿勿玩耍刀具等利器、不要剧烈奔跑,防止外伤磕碰出血。穿戴柔软衣帽,使用柔软用具,谨防出血。如若出血,应该及时使用止血带,让患儿认识自己需要接受治疗的特殊性,约束行为。
家属应监督患儿遵医嘱用药,了解药物的用法、用量以及不良反应,接受化疗药物治疗的患儿会出现呕吐、脱发、厌食等药物不良反应,家属应该及时给患儿补充营养,并且合理疏解患儿的心理压力。
患儿应保证充足的睡眠,若身体允许,家属可陪伴或协助患儿进行适当的活动,防止肌肉萎缩,患儿结束治疗后,应进行适当的规律运动,增强抵抗力。
患儿监护者应该加大对患儿的关注,检查患儿是否出现了新症状,如贫血、出血、骨关节疼痛、胸骨后疼痛、淋巴结肿大等,出现新的症状,监护者应引起重视,并及时带患儿就医。
家属应观察患儿在接受放化疗治疗后的身体情况和心理情况,是否有恶心、呕吐、食欲减退、胸闷、心慌等症状。
患儿是否有心理上的抵制治疗,消极治疗的想法,发现异常及时告知医生。
家属应与患儿经常进行沟通,鼓励患儿积极坚持治疗,给患儿信心和温暖,可以带患儿偶尔出去呼吸新鲜空气,与同龄儿童进行玩耍和交流。
陪护者应该随时关注患儿的心理状况,如若发现异常应及时进行干涉和辅导。
急性髓系白血病患儿会出现血小板数量减少、白细胞或中性粒细胞减少等表现。当血小板数量过低时会出现出血症状,故家属应该做好患儿凝血功能的检查、做好患儿生活环境管理并且接受相关对症处理。当血小板<10×10^9/L时,需要接受血小板输注治疗。
使用化疗药物可能会伴有继发肿瘤的风险,故应该做好随访和定期肿瘤筛查。为方便未来对有可能出现的继发疾病的诊治,妥善保管好病历,留存好当初使用的药物类型及剂量,有助于对未来疾病的诊治。
儿童急性髓系白血病的病因尚不明确,可针对可能因素进行预防,如预防病毒感染、避免接触放射性物质、在孕妇或者患儿年幼时进行基因筛查等检测,有助于对该疾病的预防。
对有遗传性疾病的患儿或有该病家族病史的孕妇应进行早期筛查,可以进行羊水检测,或对儿童进行基因筛查,以便早期发现儿童急性髓系白血病的存在,早发现、早治疗。
妊娠妇女应尽量远离具有放射性质的场所或物品,如若需要就医检查,应首先选用无放射性的检查方式。妊娠期间注意药物的使用,尽量避免会对胎儿产生不良影响的药物。
儿童的生存环境应避免高浓度甲醛等有害物质,将农药、杀虫剂等药效强烈的物品远离儿童。
加强房间通风换气,为儿童的成长提供优良的生存环境。
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