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GnRh脉冲泵(垂体泵)使用方法?

卢军内分泌科住院医师
山东第一医科大学附属内分泌与代谢病医院三级

  目前老K(卡尔曼综合症)需通过长期用药替代治疗,以维持第二性征与身体内激素稳态,提高生活质量。主要有3种治疗方案,内分泌专家会根据患者的年龄、身体情况和不同需求而谨慎选择治疗方案,3种治疗方案之间可以相互切换。男性应坚持终生治疗;女性应持续治疗到正常女性的更年期。

  方法一:激素替代治疗

  女性:雌孕激素替代治疗

  尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案:起始小剂量雌激素(戊酸雌二醇0.5-1mg1/日)6-12个月;然后增加雌二醇剂量(戊酸雌二醇2mg1/日)6-12个月;如乳腺发育和子宫大小(B超)接近或达到成年女性水平,随后可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇2mg1/日×11天,戊酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10天,停药期间可有撤退性阴道出血)。

  治疗的前2年,间隔2-3个月随访一次,观察乳腺和子宫大小变化。此后,应6-12个月随访一次。

  男性:睾酮替代治疗

  IHH确诊后若患者暂无生育需求,睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1/日~40mg3/日,或十一酸睾酮注射剂125mg肌注1/月。6个月后增加到成人剂量:十一酸睾酮胶丸,80mg2/日~80mg3/日或十一酸睾酮注射剂250mg肌注1/月;此方案逐渐增加睾酮剂量,模拟正常青春发育过程,让患者逐渐出现男性化表现,避免睾酮升高过快导致痛性勃起。

  小于18岁而因小阴茎就诊患者:短期小剂量睾酮治疗(十一酸睾酮胶丸,40mg1~2/日,3个月),有助于阴茎增大接近同龄人,一般不影响骨龄和成年终身高。

  口服十一酸睾酮胶丸,以乳糜微粒形式通过肠道淋巴管吸收,因此宜在餐中或餐后即刻服用。进食富含脂肪的食物,有助于药物吸收。

  十一酸睾酮注射制剂为油性制剂,深部肌肉注射后,油滴内的十一酸睾酮被逐渐吸收入血,因此一次注射可维持较高睾酮水平达一个月时间。

  疗效:用药6个月后可有明显男性化表现,2-3年后可接近正常成年男性化水平。

  随访:起始2年,2-3个月随访一次,监测第二性征、睾丸体积、促性腺激素和睾酮变化。此后可每年1次常规体检,包括身高、体重、睾丸体积、促性腺激素、睾酮、前列腺超声和PSA、血红蛋白和骨密度;如睾丸体积有进行性增大,应停药观察,警惕下丘脑-垂体-性腺轴功能逆转为正常的可能性。

  此治疗方案相当于代替睾丸的工作,治疗费用平均100元/月。

  方法二:HCG/HMG联合治疗

  适用人群:有生育需求的老K。

  原理:人绒毛膜促性腺激素(HCG)和LH的α亚单位相同而β亚单位相似,可模拟LH对睾丸间质细胞产生刺激作用,促进睾酮产生。绝经后尿促性素(HMG)含有FSH和LH成份。因此,联合HCG+HMG肌肉注射,可促进睾丸产生精子。

  剂量和方案:先肌注HCG2000~3000IU,每周2次,共3个月,期间调整HCG剂量,尽量使血睾酮维持在300-500ng/dl;然后添加肌注HMG75-150IU,每周2-3次,联合HCG进行生精治疗。为提高依从性,可把HCG和HMG混溶于生理盐水(或注射用水)中肌注,每周2次。

  随访:间隔2-3个月随访一次,需监测血睾酮和?HCG水平、睾丸体积和精液常规;70-85%患者在联合用药0.5~2年内产生精子。基因重组工程合成的LH和FSH,纯度更高,患者可自行皮下注射,但价格昂贵,疗效和HCG+HMG联合治疗类似。

  疗效预测因素:初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度,是预测精子生成最重要指标。睾丸初始体积大于4mL是生精治疗成功的有利因素,而隐睾(史)却正相反;既往雄激素治疗史,不影响生精疗效。

  疗效不佳的处理:如治疗过程中睾酮水平均低于100ng/dl、或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子,可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。

  其他:有文献提示,在大量精子生成后,单用HCG可维持生精功能;当有大量精子生成时,如患者暂无生育需求,可行精子冻存;如长期治疗仅少量精子生成,且长时间妻子不能自然妊娠者,需借助辅助生育技术提高妊娠机会;如精液中未检测到精子,可尝试附睾或睾丸穿刺取精;成功生育后,如患者无再次生育计划,可切换到睾酮替代治疗方案。

  此治疗方案相当于代替脑垂体的工作,治疗费用平均300元/月。

  方法三:GNRH脉冲泵疗法

  1.GnRH脉冲治疗使用的GnRH药物:戈那瑞林,静脉注射2分钟,血药浓度即达峰值,半衰期为20分钟,非常适合模拟GnRH脉冲。其它类型的长效GnRH类似物通常用来干扰下丘脑正常的GnRH分泌,故不推荐脉冲治疗使用。

  2.GnRH脉冲治疗初始设置

  2.1戈那瑞林药液配置与安装:

  注射用戈那瑞林,以200μg/ml的浓度抽吸入储液器并置于GnRH脉冲泵中,连接输液管和皮下输注装置。

  2.2初始剂量、频率设定

  设置脉冲泵每90分钟1次脉冲,每次10μg皮下输注,24小时共16次脉冲。

  2.3试戴期(3~5天):

  ◆根据2002年AACE诊断标准,初次诊断为lHH患者

  ◆戈那瑞林兴奋试验后LH大于基础值3倍以上,且>1mIU/ml;FSH大于基础值2倍,且>1mlU/ml

  ◆已诊断为IHH的患者,停用HCG、HMG、雄激素或雌、孕激素人工周期等药物治疗至少1个月

  gnrh脉冲泵疗效:

  ◆治疗3天后,LH和FSH水平迅速提高,并随脉冲注射出现相应的脉冲波动。

  ◆治疗12周后,青春期开始启动(即LH/FSH>0.7),垂体规律释放LH/FSH脉冲,性腺发育,性激素水平升高,性征变化。

  ◆治疗24周后,男性睾丸增大、阴茎增长增粗,晨勃次数、勃起频率均明显增加,性欲明显改善有精液和精子产生;女性出现规律月经来潮,有排卵和黄体生成。

  3.GnRH脉冲输注剂量调整:

  剂量调整的原则是根据自我性体验(阴茎晨勃、勃起频率;手淫、遗精频率、性欲、性生活质量,生活质量评分)、体格检查(阴毛分布、睾丸、外生殖器发育、乳房发育Tanner评分)、性激素检查(FSH、LH、E2、T、P、PRL)和性腺超声的结果进行动态调整,每1~3个月应随访一次,男性患者治疗6个月以上者还应参考精液常规检查。必须在专业医师指导下进行剂量调节,不轻易改变。

  4.GnRH脉冲输入频率调整

  一般GnRH脉冲频率固定在90分钟,对所有男性患者及80%以上的女性患者可以有理想的治疗效果,不需要调整。

  但对于少数女性IHH患者来说,固定频率的GnRH脉冲仅能促卵泡形成(LH、FSH、E2在卵泡期正常范围,超声提示卵巢多囊结构,子宫内膜<8mm),无法诱导排卵及月经来潮。对于这类患者,如固定频率治疗6个月仍无排卵性月经周期,可考虑变频GnRH脉冲治疗。

  5.GnRH脉冲治疗前药物洗脱期

  (1)GnRH脉冲治疗前,应停用HCG、HMG、雄激素或雌孕激素替代治疗至少1个月。

  (2)GnRH脉冲治疗期间,尽量避免使用干扰下丘脑-垂体-性腺轴的性激素相关药物。

  6.终止治疗

  (1)根据生理机制及临床使用经验,建议女性患者在妊娠满2个月内及时终止GnRH脉冲治疗,但目前尚缺乏循证医学证据;

  (2)所有患者通过GnRH脉冲治疗成功生育后,无再生育意愿者,可终止GnRH脉冲治疗,改为性激素替代治疗维持;

  (3)在使用24个月后仍无性腺发育的患者应停用GnRH脉冲治疗。

  目前国内限于GNRH脉冲泵,这种方法适合大部分垂体能正常工作的患者。相当于随身携带一个小型自动输液器。较为理想和符合性腺轴工作原理的治疗,它采用GnRH脉冲式注射泵皮下注射,可刺激垂体释放FSH、LH,进而刺激睾丸发育,分泌雄激素和产生精子。优点是最接近常人的内分泌规律。缺点是肚子上一直挂着个针头和泵,还要经常换药、材料,并且GNRH脉冲泵在国内价格2.98万,每个月还要接近1000元的费用。

  无论哪种治疗方法都是按照下丘脑→脑垂体→性腺/器官的性腺轴工作原理去进行的。

  卡尔曼氏综合征的治疗是终生的,切勿急躁,且每个人的疗效都不尽相同。可以说一百个病友,一百个疗效。有的病友刚治疗几天就有感觉,有的需要要几十天、几个月,甚至更长;有的打了几针HCG就变声了,有的需要几个月,有的人治疗后长了胡子,有的则不会长。

  无数个人就有无数个差异,无数种治疗效果,造成差异的原因很多:1、治疗时年龄差距,2、药物敏感度,3、治疗前性征程度差异,4、用药量与用药类型,5、遗传或个体的体质差异等等。

  不同的病友要根据自身不同的身体差异选择适合自己的治疗方法,不要盲目听从。最好的未必是最适合的,但是最适合的就是我们最需要的!

2023-08-14
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