原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病是指在原发免疫缺陷或原发免疫调节紊乱的疾病基础上发生的淋巴增殖性疾病，往往会出现发热、出血、共济失调等表现。原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病临床并不常见，往往慢性起病，早期发现并通过及时治疗往往可以减少相应的并发症，不及时治疗可能会发生死亡，可采用药物治疗进行改善症状。

弥散性大B细胞淋巴瘤

是最常见的原发免疫性疾病相关的淋巴增生性疾病，AT、WAS、CVID 和NBS患者弥散性大B细胞淋巴瘤患病率明显增高，免疫母细胞型更为多见，病理表现与普通患者的弥散性大B细胞淋巴瘤无明显差异。

致死性传染性单核细胞增生症

可累及淋巴结和结外器官，末端回肠受累常见，表现为受累淋巴结结构紊乱，异型淋巴细胞浸润被膜和结周脂肪组织，易与淋巴瘤混淆，增生淋巴细胞形态多样，为多克隆B细胞增生。常见RS样细胞，背景多见的免疫母细胞和原位杂交EBV的表达有助于鉴别。骨髓中常可见到噬血现象，噬血综合征是常见的死亡原因。

淋巴瘤样肉芽肿

是一种噬血管性和破坏血管的淋巴增生性疾病，可累及结外部位，主要由EB病毒感染的B细胞和占数量优势的反应性T细胞混杂组成。在WAS患者中伴发该病的概率明显增如，常累及肺、皮肤、脑、肾。病理表现为以血管中心性和破坏血管性的多形性淋巴组织浸润为特征。病变以淋巴细胞为主，混杂有浆细胞、免疫母细胞、组织细胞，淋巴细胞可以表现出不典型性。

T细胞增生性疾病

T细胞增生性疾病相对B细胞增生性疾病略少，但对于AT患者则更常见的是T细胞增生性疾病，前驱T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(T-ALL/LBL)，T前淋巴细胞白血病/淋巴瘤(T-PLL)均可出现，其病理特点和普通患者大致相同。ALPS表现为淋巴滤泡增生，皮质区扩大，淋巴细胞和浆细胞及组织细胞增多，但淋巴结结构完整，免疫病理显示双阴性T细胞增多、堆积，此点与其他淋巴瘤明显不同。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病目前认为与遗传因素、基因突变有关，感染EB病毒等原因易诱发本病的发生。本病好发于EB病毒感染的人群、家族中有同样疾病的人群。

遗传因素

本病为原发性的免疫缺陷疾病，考虑为X染色体连锁的基因遗传性疾病。

基因突变

FAS基因发生突变，引起淋巴细胞异常增殖甚至异常的积蓄，从而发生本病。

免疫功能缺陷

免疫功能缺陷是原发免疫性疾病易伴发淋巴增生性疾病的根本原因，不同的原发免疫性疾病免疫缺陷机制不同，与淋巴增生性疾病的发生关系复杂，相关机制涉及T、B细胞功能异常，细胞信号传导异常，DNA修复功能异常等。

感染

EB病毒是一种嗜B淋巴细胞的人类疱疹病毒，可长期潜伏在感染的B淋巴细胞内，形成持续的潜伏感染，EB病毒的致癌机制尚未完全明了，可能涉及多种因素如感染后的淋巴细胞获得转化和永生能力，特异性免疫识别和监视功能的丧失，EB病毒感染后的B细胞继发的基因突变或染色体易位等异常变化。

EB病毒感染

患者对EB病毒的免疫监护功能存在缺陷，以至于该病毒攻击相关的淋巴组织，感染该病毒后诱发本病的发生。

我国尚无流行病学统计数据，国外报道最常见的原发免疫性疾病CVID的发病率为1/10万~1/5万，SCID 的发病率1/10万。因此，尽管原发免疫性疾病患者伴发淋巴增生性疾病的发病率是正常人群淋巴增生性疾病发病率的10~200倍，但是原发免疫性疾病相关的淋巴增生性疾病仍然为少见疾病。

EB病毒感染的人群

患者对EB病毒的免疫监护功能存在缺陷，以至于该病毒攻击相关的淋巴组织，感染该病毒后诱发本病的发生。

家族中有同样疾病的人群

本病为原发性的免疫缺陷疾病，考虑为X染色体连锁的基因遗传性疾病，家族中出现本病的人群，有可能携带致病基因，从而造成本病。

原发免疫性疾病相关的临床表现

原发免疫性疾病多表现为频繁的感染，常以反复的呼吸道感染起始，发病多在婴幼儿期，皮肤黏膜的感染也非常常见，如顽固性的鹅口疮、湿疹、脓皮病、结膜炎等。免疫缺陷患者常表现为慢性病态如苍白、不适、营养不良，皮肤可有斑疹、水泡、脓皮病、湿疹、淤点、脱发或毛细血管扩张，成人结膜炎常见。淋巴结偶可肿大化脓。鼓膜常呈瘢痕化或穿孔，鼻道有脓性排泄物；常有慢性咳嗽，听诊肺内存在啰音，患免疫缺陷的成年人可见肝、脾大，消瘦。神经科检查可发现发育迟滞或共济失调；此外，上述易伴发淋巴增生性疾病的原发免疫性疾病也有一些各自特征性的临床表现，SCID可以出现斑丘疹、秃发。WAS患儿出现黑便、反复湿疹，AT患者可有反复的肺炎、毛细血管扩张、神经变性。CVID常伴有吸收不良、脾大、自身免疫性疾病，高IgM综合征可出现自身免疫性溶血性贫血等。

淋巴增生性疾病的临床表现

多数伴发的淋巴增生性疾病具有一般淋巴增生性疾病的共同临床特点，XLP伴发的恶性淋巴瘤均发生在淋巴结以外的部位，常见于回盲肠区，少数出现在中枢神经系统、肝脏、肾脏，致死性传染性单核细胞增多症患者，除可表现为发热、皮疹、全身淋巴结肿大、肝脾大以外，常出现严重的全血细胞减少，多器官功能障碍等，淋巴瘤样肉芽肿由于常累及肺，故多数患者表现出咳嗽、呼吸困难和胸痛，其他全身表现包括发热、体重减轻、神经症状、关节疼痛、肌肉痛和胃肠道症状，常并发不同程度的多种自身免疫性疾病，较为常见的是免疫性溶血性贫血、血小板减少、中性粒细胞减少及眼葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、反复发作的荨麻疹、血管炎、关节炎、肾小球肾病、系统性红斑狼疮等。

发育减慢

患者会出现身体以及智力等较常人发育迟缓等症状，伴有小额头、小下颌以及大鼻子等异常面容。

感染

患者由于免疫缺陷，会出现反复发作的肺炎，表现为咳嗽、咳痰以及呼吸急促等情况。

贫血

患者由于血小板减少，会出现慢性出血的表现，伴有血红蛋白含量减少，会出现皮肤黏膜苍白等临床表现。

智力障碍

当患者出现发育减慢的症状时，可引起智力不及常人，出现智力障碍。

当原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病患者出现发热、出血、共济失调等症状时要及时到风湿免疫就诊，通过细胞形态学和组织病理学、细胞免疫学、细胞和分子遗传学，结合感染、贫血等表现可对本病进行诊断，但要注意本病要与Wiskott-Aldrich综合征相鉴别。

EB病毒感染的人群、家族中有同样疾病的人群，出现发热、出血、共济失调等症状时，应当在医生的指导下进一步检查。

大多患者优先考虑去风湿免疫科就诊。

• 家人有同样的疾病吗？

• 目前都有什么症状？(如贫血、出血、共济失调等)

• 出现这样的症状多久了？

• 既往是否容易感冒？

• 做过什么检查？

常规检查

血常规中血细胞分类、计数及形态对诊断淋巴细胞增生性疾病和原发免疫性疾病均有提示意义，如淋巴细胞总数减少，可能提示T淋巴细胞免疫缺陷，异形淋巴细胞增多往往支持EB病毒的感染。

影像学检查

包括B超、CT、放射性核素显像、正电子发射计算机体层显像等是发现病灶、临床分期、判断预后、评价疗效的重要手段。胸部X线检查是筛查婴儿T细胞缺陷的有用方法；对新生儿特别是在感染或其他能使胸腺变小的应激状况发作前做X线检查，如看不到胸腺影像，提示有T细胞缺陷。

原发免疫性疾病的相关检查

实验室筛查试验，包括IgG、IgM和 IgA测定、抗体功能测定、T细胞和T细胞亚群(辅助、诱导细胞和抑制细胞毒细胞)的计数等。确诊主要为分子遗传学检查，以明确基因缺陷。

病理组织学检查

包括组织形态和细胞形态的观察，组织化学或流式细胞计数方法免疫表型，用以确定是否为肿瘤性增殖，以及病变细胞来源。例如在APLS患者中，CD4- CD8-T细胞(双阴性T细胞)均有增高，可达40%~60%(正常小于1%)，对诊断有重要意义。

分子生物学方法

原位杂交法检测EB病毒，对原发免疫性疾病相关的淋巴增生性疾病有重要意义，通常应用的探针是EB病毒编码的核仁。RNA1 (EBER1)互补的寡核苷酸。应用荧光原位杂交(FISH)和分子生物学技术检测已知致病基因，对原发免疫性疾病及其相关的淋巴增生性疾病都有重要价值。

明确存在原发免疫性疾病的诊断

幼年发病，反复感染病史是原发免疫性疾病诊断的重要线索，应详细了解患者家族史，结合某些特殊的临床表现，可以对许多原发免疫性疾病做出初步的临床诊断，应进一步对患者进行筛查实验室和遗传学诊断，对于早年即发生恶性肿瘤﹐特别是造血淋巴系统恶性疾病者，也应怀疑到原发免疫性疾病的可能。

淋巴增生性疾病的诊断

对于其伴发的淋巴增生性疾病的诊断及分期原则，同一般的淋巴增生性疾病，值得注意的是，多数原发免疫性疾病相关的淋巴增生性疾病都伴有EB病毒的感染，因此，EB病毒的检测是诊断的重要部分，致死性传染性单核细胞增多症除具有―般传染性单核细胞增多症的临床特点外，常伴发噬血细胞综合征。近年有研究显示，致死性传染性单核细胞增多症更可能出现单克隆或双克隆的免疫球蛋白重链或T细胞受体重排。

Wiskott-Aldrich综合征

该病为隐性伴性遗传性疾病。只发生于男性儿童。研究发现淋巴细胞和血小板细胞膜的骨架发生异常。皮肤呈湿疹样改变，多发生于头、面及肢体曲侧，类似特应性皮炎或脂溢性皮炎、黑便、反复性感染、肝脾肿大、10%合并有恶性淋巴瘤。实验室检查血小板减少、IgM降低、IgA和IgE增高，细胞免疫功能低下，大多于10岁前死亡，可行实验室检查以鉴别。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病的治疗要视疾病的发展阶段而定，往往需要进行终身的持续性治疗，常需要进行手药物治疗结合其他治疗手段延缓疾病的进展，改善患者的症状。

利妥昔单抗

本药对淋巴细胞持续增值的情况可以有效抑制，极少数会出现血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克等不良反应。

促红细胞生成素

是一种人体内源性糖蛋白激素，可刺激红细胞生成，对促红细胞生成素、人白蛋白或哺乳动物细胞衍生物过敏患者，血液透析难以控制的高血压患者，铅中毒等患者，孕妇及哺乳期妇女禁用。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病无手术治疗。

环磷酰胺

抗瘤谱广，是第一个所谓“潜伏化”广谱抗肿瘤药，环磷酰胺在体外无活性，主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用，可有效改善淋巴细胞持续增值的情况，往往会出现骨髓抑制、脱发、消化道反应等不良症状。

输血

贫血以及血小板减少的人群，可以通过成分输血，改善患者的贫血以及出血的症状。

造血干细胞移植

重建正常的造血以及免疫系统，改善患者的免疫力低下以及感染等情况，从根源上解决问题。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病及时治疗可以治愈，不影响生存。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病的患者及时治疗不影响远期寿命，但治疗不及时可迅速致死。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病治疗后间隔1个月余及时复诊，半年后间隔3个月进行复查，通常进行细胞学检查即可，如果出现贫血、出血加重的情况，需要及时就诊。

此病无特殊饮食调理，营养丰富均衡即可。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病患者需要注意早期卧床休息，多喝水。适度进行体育锻炼，增强身体抵抗力。养成良好的生活习惯，注意按时服药，遵医嘱不要私自改动用药措施，保持心情愉悦，当发生突然的肢体活动不适加重等情况时应当及时就医。

• 患有此类疾病的患者需要注意，一定要加强休息，病情平稳后适度进行体育锻炼，增强身体抵抗力。

• 患者在生活中还需要特别注意加强营养，多饮水。

• 戒烟戒酒。
  

随着患者病情的发展及治疗情况，监测患者的贫血、出血的恢复情况，依据病情变化调整治疗方案。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病的患者要放松心情，学会转移注意力来缓解不适，不要过分紧张，对于疾病的治疗一定要有信心。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病的治疗过程中，要遵医嘱按时服药，不可私自增剂量，如果出现恶心、呕吐等不适应当及时就医，遵医嘱调整治疗方案。

原发免疫性疾病相关的淋巴增殖性疾病的病因目前尚未完全明确，注意按时体检，并注意有家族史的患者及时进行遗传学咨询，优生优育。

有本病家族史的人群应注意每年进行1~2次细胞和分子遗传学检查来筛查病情。

• 按时体检，出现不适时及时就医。

• 有家族史的人群，应当及时进行遗传学咨询，优生优育。