手足口病的主要传染源包括患者和隐性感染者。
流行期间患者为主要的传染源，无明显的前驱期，病毒主要存在于血液、鼻咽分泌物及粪便中，其中粪便中病毒排放时间为4-8周，一般以发病后1周内传染性最强，散发期间隐性感染者为主要的传染源。
手足口病主要经粪口途径传播，其次是经呼吸道飞沫传播和密切接触传播，口鼻分泌物、疱疹液及被污染的手及物品。
手足口病传染性强，患者和病毒携带者的粪便、呼吸道分泌物及患者的黏膜、疱疹液中含有大量的病毒，接触由其污染的手、日常用具、衣物以及医疗器械均可感染，其中污染的手是传播的关键媒介。
在流行地区，苍蝇、蟑螂可机械地携带病毒，在传播中起到一定的作用。
手足口病是由肠道病毒引起的传染病，其中以柯萨奇A组16型和肠道病毒71型感染最常见，主要通过消化道、呼吸道和密切接触传播。