肝母细胞瘤的发生通常认为是遗传因素和环境因素综合作用的结果。有研究发现肝母细胞瘤常常具有家族聚集的现象，在这些病人当中可以检测到基因的变异，部分肝母细胞瘤的病人可以发现同时并发肾母细胞瘤。还有研究发现家族性结肠多发性息肉病也容易发生肝母细胞瘤，与APC基因的减弱有一定关系。
除了遗传因素外，母亲使用避孕药物也可以导致胎儿发生肝母细胞瘤。此外，性激素与肝母细胞瘤的发生也具有一定的关联，研究证实肝母细胞瘤能够产生人绒毛膜促性腺激素，而雌激素受体和孕激素受体，在肝母细胞瘤也能够被检测到。肝母细胞瘤在临床上常常生长比较快、病程比较短，患儿常常因进行性的腹胀和发现右上腹肿块儿的增大而就诊。或者是患儿出现了厌食、倦怠感、体重减轻等恶性特点，而到内科就诊，通过相关的影像学检查而被诊断和发现。