临床上并没有皮肤软组织感染首选抗生素的说法，皮肤软组织感染通常指的是皮肤和皮下组织的感染，一般是由溶血性链球菌及金黄色葡萄球菌引起，可以选用β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类的抗生素，具体用药需经药敏试验决定。
1、β-内酰胺类：可用于治疗革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌等感染，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等。常用的青霉素类有普鲁卡因青霉素、氨苄西林、阿莫西林等；常用的头孢菌素类有头孢呋辛酯、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢曲松钠等；碳青霉烯类有亚胺培南、美罗培南等；
2、氨基糖苷类：适用于革兰阴性杆菌所致的感染，药物包括链霉素、硫酸新霉素、硫酸卡那霉素、硫酸庆大霉素等；
3、四环素类：主要用于衣原体、支原体感染，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类的多西环素、盐酸美他环素和盐酸米诺环素等；
4、大环内酯类：对革兰阳性菌有很强的抗菌能力，包括红霉素、罗红霉素、交沙霉素、克拉霉素、阿奇霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素等；
5、喹诺酮类：除对革兰氏阴性杆菌有良好抗菌效果外，进一步增强了对革兰氏阳性球菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体及衣原体的杀灭作用，特别是提高了对厌氧菌如脆弱拟杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属和厌氧芽孢梭菌属等的抗菌活性。常见药物包括环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸洛美沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等。