R-CHOP 治疗弥漫大B细胞淋巴瘤到底够不够？

　　先说结论：生发中心型R-CHOP足够，非生发中心型建议R-CHOP加其他药物的临床试验（非专业人士不看下面的详细描述亦可）。
　　因为：
　　弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）按WHO分为生发中心型和非生发中心型（或ABC型）。
　　如果FISH检测有C-MYC阳性，伴BCL-2或BCL-6阳性，WHO将这类淋巴瘤叫做二打击或三打击淋巴瘤，不能归入弥漫大B细胞淋巴瘤，此类患者预后差，自体移植后亦常很快复发。
　　免疫组化有C-MYC阳性，伴BCL-2或BCL-6阳性，叫做双表达或三表达淋巴瘤，这类淋巴瘤仍归为弥漫大B细胞淋巴瘤，预后不一，但普遍认为预后可能较生发中心型差。
　　既往有研究认为增加化疗剂量的DA-EPOCH化疗疗效与R-CHOP疗效相同。
　　但，随着对弥漫大B细胞淋巴瘤的逐渐细分，发现生发中心型提高化疗剂量并不能提高总体存活率，RCHOP治疗生发中心型5年时的无病生存率和总体生存率分别为70%和75%[1]。
　　da-EPOCH-R与R-CHOP
　　一项多中心试验报告，在随机分配到DA-EPOCH-R与R-CHOP的491名患者中，两年时的缓解率或无病生存率和总体生存率没有差异[2]。da-EPOCH-R的≥3级不良事件更常见，包括感染（17%对11%）、中性粒细胞减少症性发热（35%对18%）、粘膜炎（8%对2%）和神经病变（19%对3%）。
　　R-CHOP-14（14天打一次化疗）与R-CHOP-21（28天打一次化疗）
　　一项对1080名新诊断的DLBCL患者进行的试验，随机分配了8个周期的R-CHOP-21与6个周期的R-CHOP-14治疗，然后是两个额外剂量的利妥昔单抗[3]。在中位随访46个月时，两个治疗组之间的无病生存率和总体生存率没有显着差异。
　　另一项试验将600名患有DLBCL的老年人随机分配到8个周期的R-CHOP-14和8个周期的R-CHOP-21，并报告了两种治疗方案的完全缓解率、无病生产期和总体存活率相似[4]。CHOP-14与毒性增加有关，包括增加肺囊虫肺炎的风险[5]。
　　R-CEOP
　　一些临床医生认为CEOP（用表柔比星代替阿霉素）与CHOP具有相同的功效，但这尚未得到证实。仅一项将217名侵袭性淋巴瘤患者随机分配至R-CEOP-14与R-CEOP-21的试验报告称，完全缓解率、总体缓解率或总体存活率没有显着差异[6]。
　　但（一般但之后是考点呦），患有ABC型DLBCL或双重打击DLBCL的患者在接受R-CHOP治疗后具有令人无法接受的高复发率和较差的生存率。双/三打击DLBCL患者的预后更差[7]。对于非生发中心型，鼓励参加临床试验（目前指南暂未提出，预计以后可能会有更改）。此类患者使用R-CHOP的标准治疗5年无病生存率和总体生存率分别为45%和50%[8]。R-CHOP加另外药物的化疗方案，可纠正此类患者预后差的结局，结论基于以下研究。
　　R-ACVBP：加博来霉素
　　在前瞻性随机试验中，当用于年轻患者时，无病生存率和总体生存率优于R-CHOP[9]。该试验随机分配379名年轻患者（<60岁）的新诊断DLBCL，一个用于R-ACVBP（四个周期的利妥昔单抗，阿霉素，环磷酰胺，长春地辛，博来霉素，和泼尼松，随后合并甲氨蝶呤和亚叶酸)或R-CHOP-21的八个循环。与R-CHOP-21相比，R-ACVBP的完全缓解率相似（83%对80%），三年无病生产期（81%对67%）和总体存活率（92%对84%）率更高。R-ACVBP与更多的血液学和非血液学毒性相关。对这项研究的进一步分析表明，R-ACVBP优于R-CHOP的优势仅限于具有免疫组织化学特征的肿瘤，表明非生发中心B细胞样表型（CD10-和BCL6-或CD10–/BCL6+/MUM1+才能受益）[10]。
　　R-CHOP加来那度胺(R2-CHOP)
　　一项开放标签、单臂、多中心试验(REAL07)评估了R-CHOP加来那度胺(R2-CHOP)在49名老年人（60至80岁）中的使用情况先前未经治疗的晚期DLBCL或3b级滤泡性淋巴瘤[8]。治疗包括六个周期的口服来那度胺（第1至14天为15毫克）与标准R-CHOP-21组合。总体反应率和CR率分别为92%和86%。严重（3/4级）毒性包括中性粒细胞减少症(31%)、白细胞减少症(28%)和血小板减少症(13%)。中位随访28个月后，估计两年的无病生存和总体存活率率分别为80%和92%。生发中性型和非生发中心型的预后相似。
　　在R2-CHOP的另一项II期试验中，64名先前未经治疗的晚期DLBCL患者接受了口服来那度胺（第1天至第10天25mg）加标准剂量R-CHOP-21治疗，共给药6个周期[11]。在可用于反应评估的60名患者中，总体反应率为98%（完成率为80%）。24个月时的估计无进展存活率和总体存活率分别为59%和78%。GCB和ABC亚型的无进展存活率相似。血液学毒性是普遍的。25%的患者出现严重（3/4级）非血液学毒性。一名患者在R2-CHOP的第一个周期后在DLBCL受累部位发生肠道穿孔后死于败血症。三名患者发生了第二次恶性肿瘤（急性髓性白血病、胶质母细胞瘤和转移性结肠癌）。
　　R-CHOP加依布替尼
　　一项多中心试验报告，838名非GCBDLBCL患者（76%为ABC亚型）在中位35个月后无进展存活率和总体存活率无差异，这些患者被随机分配到R-CHOP加依布替尼组与单独R-CHOP组[12]。在<60岁的患者中，依鲁替尼加R-CHOP与改善的无进展存活率、无病生存率和总体存活率相关，且毒性可控，但在60岁以上的患者加依布替尼副作用增加。
　　R-CHOP加硼替佐米
　　一项单臂II期试验评估了R-CHOP加硼替佐米在40名先前未经治疗的DLBCL患者中的使用[13]。88%的患者有部分或更好的反应，75%的患者达到近似完全缓解。在中位随访51个月时，两年无病存活率和总体存活率率分别为64%和70%。添加硼替佐米与周围神经病变的发生率高于平常有关。但使生发中心型和非生发中心型的预后一致。
　　在164名非GCBDLBCL患者的随机试验中，用硼替佐米(VR-CAP)替代R-CHOP中的长春新碱没有发现任何益处。