抑郁症的发病原因目前还不清楚，可能是遗传因素、中枢神经生化递质和神经递质功能失调、神经内分泌、影像学、电生理、心理社会因素等情况造成。
1、遗传因素：是抑郁症发生的重要因素之一，亲属罹患抑郁症风险大约是正常人群的2-10倍，是多基因的遗传。
2、中枢神经生化递质和神经递质功能失调：递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺，在抑郁症发病中扮演重要的角色，其他如肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、伽马氨基丁酸在抑郁症发病也有关系。
3、神经内分泌：如下丘脑、垂体、肾上腺轴的功能有异常，表现血中皮质醇水平增高，应激相关激素分泌节律有改变，下丘脑-垂体-甲状腺轴也有参与发病。另外，生长激素、催乳素、褪黑素、性激素在抑郁症患者中也有不同分泌改变。
4、影像学：如神经的两个环路：内隐情绪调节环路受5-HT调节，第二个是奖赏神经环路，由多巴胺调节。患者这两个环路都存在神经递质浓度，对负性、正性刺激的反应，以及静息态功能连接、白质纤维、灰质体积、脑代谢有变化。
5、电生理：抑郁症严重程度和左右半球脑电平均振幅呈负相关，脑电图侧化现象，右半球激活程度升高，发作时诱发电位波幅较小和抑郁程度的严重程度有相关性。
6、心理社会因素：如亲人丧失、婚姻关系不良、失业、严重的躯体疾病是抑郁症发生的危险因素。