肺未分化癌的确诊主要是根据肿瘤发生部位，可以通过穿刺活检以及支气管镜等检查取得病理结果而确诊。小细胞肺癌需同中央型肺鳞癌鉴别，两者同为肺门旁肿物，病变沿支气管壁蔓延生长，常有淋巴结的侵犯。病理诊断方面，小细胞肺癌长期同其他神经内分泌肿瘤、小圆蓝细胞肿瘤和原发性或转移性的非小细胞肺癌相鉴别。细胞角质蛋白、白细胞共同抗原、神经内分泌标志物和TTF-1等是常用的鉴别诊断工具。
大细胞肺癌的鉴别诊断包括分化差的鳞癌和实体型腺癌，鉴别点在于分化差的鳞癌具有角质灶或者细胞间桥，实体型腺癌至少有两个高倍镜下含有不少于5个黏液滴。另外，如果是周围型的不管肺小细胞癌或者大细胞癌，可以经过经皮肺组织穿刺活检，阳性率可能高于支气管镜的活检，因为它是在外周，阳性率比较高。另外支气管如果活检取不到，可以支气管痰液刷检，或者肺泡灌洗液也可以取得阳性结果，现在水平已经很高，以前可能只依靠病理，现在细胞学也可以明确诊断。