应用三种或者三种以上的降压药物，血压仍然不能达标的高血压叫难治性高血压。部分患者服药、治疗不正规，导致血压未达标，并不属于真正难治性高血压。要积极地寻找高血压的原因，才能够从根本上治疗高血压。常见的继发性高血压，包括肾实质性高血压、肾血管性高血压、肾上腺疾病引起的高血压，以及一些系统性疾病引起的高血压。比较常见的肾实质性疾病，如患者合并肾功能不全。肾血管性高血压是患者发生肾动脉的狭窄，严重的发生双侧肾动脉狭窄。肾上腺的疾病，如原发性醛固酮增多症，是非常常见的引起高血压的原因。还有睡眠呼吸暂停综合征、主动脉 缩窄等。
如不去除病因，血压不可能降到正常。所以首先要积极地寻找高血压的原因，在此基础之上，如果确实找不到病因，即为原发性高血压。对于原发性高血压，要在正规的医院联合用药，才能够进一步控制血压。对于极个别的顽固性高血压，可以做肾动脉的消融治疗，这也是国际研究的热点之一。