十二指肠瘘的治疗需根据患者的情况进行选择，通常经过非手术治疗，充分引流以及通过营养支持，多数患者能够痊愈。对于较为严重的十二指肠瘘，或创伤导致的十二指肠毁损、暴裂，治疗较为困难。手术包括胆道引流、胆囊造瘘，甚至患者需做胃离断、胃空肠吻合等。
十二指肠瘘是一种较为严重的疾病，目前死亡率比较高，主要原因是十二指肠内有胃液、胆汁、胰液，是人类三大消化液的汇合，具有较强的腐蚀性，流量很高。一旦发生十二指肠瘘，腐蚀性液体流到腹腔或者流到体外，患者会出现比较严重的腹膜炎、严重腐蚀性改变，以及严重的营养、电解质丢失。所以十二指肠瘘会导致病人全身改变，而不是局部改变。