皮质醇低的病因比较多样，皮质醇是肾上腺所分泌的重要糖皮质激素之一，调节人体物质代谢，包括糖、蛋白质、脂肪分解和皮质醇密切相关。
肾上腺皮质分泌皮质醇受下丘脑、垂体的支配，通过促肾上腺皮质激素释放激素和促肾上腺皮质激素，它们之间存在负反馈的关系。如果皮质醇低，医生首要进行定位诊断，病变到底发生在下丘脑、垂体或肾上腺。
如果病变发生在垂体或下丘脑，病因常见的有肿瘤、外伤、手术，甚至长时间使用大剂量的糖皮质激素，都可以抑制脑垂体或下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素或促肾上腺皮质激素，导致皮质醇降低。
如果是肾上腺本身出现了疾病，如结核破坏了肾上腺皮质，或者是真菌、病毒感染，甚至某些先天性疾病，如先天性肾上腺皮质增生，可以出现皮质醇分泌减少。
另外，有些手术切除了肾上腺皮质，或者是放射性治疗损伤了肾上腺皮质，甚至使用某些药物如甲吡酮或米托坦，都可以造成肾上腺合成分泌皮质醇减少。