对于部分存在胆红素脑病风险的高胆红素血症新生儿，换血被视为主要治疗方式。换血是指置换出新生儿2倍以上的血容量，换血后可能对新生儿肠道循环、心脏、呼吸、神经等功能造成一定损伤和副作用。新生儿通过换血置换胆红素，若还存在溶血病或其他红细胞异常所导致的黄疸，也可将坏死红细胞置换掉，另外还可通过换血置换新生儿血清中的抗体。
但由于副作用存在，医生会严格把握新生儿换血指征，减少换血后造成的危害。多数新生儿在换血前会由医生进行评估，若蓝光治疗退黄有效，则应用换血治疗相对谨慎。而如果蓝光治疗无效且新生儿胆红素水平上升较快，此时便需要医生判断，换血对于新生儿机体所造成的损伤相较于胆红素造成的神经系统损伤而言，何者危害更大。若胆红素造成的神经损伤更为关键，则需选择换血治疗。