新生儿室间隔缺损是否可以自愈与缺损大小和肺血管阻力有关，若不经过治疗，有1/3新生儿生后1年可能因为病情严重和复杂畸形而死亡。实际关于室间隔缺损的自然闭合率各家报道有所区别，但集中在21%-63%。小缺损闭合率较高而大缺损闭合率较低，5岁以内新生儿室间隔缺损闭合率较高，而5岁以上闭合率较低，但具体情况也有例外。
有报道称新生儿出生20余天后复查，存在室间隔自然闭合的案例，但也有个别新生儿出生后由于病情严重而夭折。此外，大室间隔缺损的新生儿病情发展较快，会导致急性左心衰并 出现早夭情况。因此，大室间隔缺损的新生儿，在新生儿期便需紧急进行手术治疗，以免延误最佳治疗时期。