多数恶性胃肠道间质瘤都不会遗传，但约有5%会遗传，被称为是家族性胃肠道间质瘤。多数恶性胃肠道间质瘤不会遗传，因为只有发生在生殖细胞当中的突变才有可能遗传下来，这种突变叫做胚系突变。胚系突变都是发生于胚胎发育时期，此时的患者已经携带有变异基因，大部分都是从父母遗传而来，并且存在于生殖细胞内会再一次遗传给自己的下一代，而引发胃肠道间质瘤的基因突变，包括C-KIT或PDGFRα基因活化突变，大部分是体系的突变，约有5%的恶性胃肠道间质瘤有家族史。
一个家族中往往有多个患者，家族性胃肠道间质瘤聚集发病现象虽然罕见，但也并非 绝不存在，这种小概率事件同样与基因种系有关，比如Ⅰ型神经纤维瘤病相关性胃肠道间质瘤，对于家族遗传性肿瘤，基因检测可以取得比较良好的防治效果。如果不幸发现自己有遗传风险，定期检测观察，早发现、早治疗，疾病控制效果也会很好，患者不必为此过多忧虑。