直肠癌化疗的副作用与其他肿瘤化疗的副作用基本相似，首先是化疗可能会导致骨髓抑制，出现白细胞、红细胞、血小板的降低，尤其是直肠癌用FOLFOX4、FOLFIRI、XELOX等方案，都需要用奥沙利铂。奥沙利铂的副作用主要是血小板降低，这是一个副作用。
另一个副作用可能由于直肠癌病人做了手术以后，保肛的病人大便次数较多，化疗以后大便次数会更多，因为化疗会对消化功能产生影响，引起恶心、呕吐、浑身乏力、不适的表现，都是化疗引起的副作用。另外，化疗用药也会导致出现皮肤的变化，尤其是5-FU，会引起四肢末梢发黑，出现 手足综合征的表现，都是化疗病人会出现的。