碘-131治疗的副作用大部分指治疗甲亢的副作用。个别患者服药后觉得胃肠道不适，因为甲亢促进人体代谢，人容易饿，治疗过程中，要求病人空腹，空腹的患者本来饿得很厉害需要吃东西，现在没吃东西反而给药水，病人心里不舒服，可能会有短暂胃肠道不适，但这种不适很快会过去。部分患者会认为碘-131最大的副作用是治疗甲亢后出现甲减，即甲状腺功能低下。现在医学上，尤其是核医学已经不把甲减认为是碘-131的副作用，认为甲减是甲亢完全彻底治愈。要接受甲减状态不要甲亢状态，因为甲亢对机体损害很大，甲减对机体损害较少或几乎没有，所以追求把甲亢压到甲减，不把它认为是一 种副作用。
如果用碘-131治疗甲状腺癌，大剂量服用很多次，可能碘-131聚集在肺部会发生肺纤维化，聚集在骨髓可能会造成骨髓抑制。所以每次治疗前都要一定评估，才决定这次治疗需要还是不需要，不要为了追求治疗好的效果，而出现不良后果。