先天性疾病指出生存在的疾病，部分与染色体与基因异常有关，因此横纹肌肉瘤不能说是先天性，其病因少部分与染色体或基因异常有关，极少数先天性综合征发生横纹肌肉瘤的风险增高，但仍不能说横纹肌肉瘤是先天性疾病，要看具体病例的发病情况。
横纹肌肉瘤是由发育异常的早期肌肉细胞发展而来，有学者认为这些异常可能是由基因变异引起。目前已知某些特定的基因或染色体和横纹肌肉瘤发病有关，比如部分胚胎性横纹肌肉瘤存在11号染色体杂合缺失，部分腺泡状横纹肌肉瘤中存在染色体易位，如2、13和1、13染色体易位分别形成相应的融合基因PAX3和PAX7。
另外，有些遗传疾病和先天综合征，如利弗劳梅尼癌症易感综合征、Ⅰ型神经纤维瘤病、贝威综合征等，与横纹肌肉瘤的发病风险增高有关。但需要注意的是仅可解释极少数病例，大多数横纹肌肉瘤仍未明确病因。