十二指肠球部溃疡的发病机制比较复杂，主要与黏膜的防卫力和损伤黏膜的侵袭力有关，具体病因如下：
1、胃酸分泌过多：胃酸分泌过多是十二指肠球部溃疡形成的最重要因素；
2、黏膜屏障受损：损伤因素如服用药物(如阿司匹林、消炎痛、皮质类固醇等)、粗糙食物或检查仪器损伤等，都可以削弱黏膜的抵抗力，造成黏膜水肿、出血、糜烂，从而导致溃疡的发生；
3、幽门螺杆菌感染：幽门螺旋杆菌与溃疡的发病有关；
4、遗传因素：部分人群十二指肠功能低下，易发生溃疡类疾病；
5、不良饮食习惯：食用生冷、油腻、刺激性食物，过量饮酒、饮食不规律等均可以引起溃疡类疾病 ；
6、精神状态：长期处于紧张、焦虑、生气、抑郁的情绪；
7、其他疾病：应激性溃疡、胰源性溃疡等。