硬皮病的病因尚不明确，可能与遗传、环境、细胞免疫异常、体液免疫异常等因素有关，具体如下：
1、遗传因素：硬皮病与人类白细胞Ⅱ类抗原基因有密切关系；
2、感染因素：反复慢性感染可能参与硬皮病的发病过程，如人类巨细胞病毒、EB病毒等病毒感染与硬皮病发病有关；
3、环境因素：长期接触粉尘，而粉尘中含有聚氯乙烯、甲烷、二氧化硅等化学元素，可能诱发硬皮病样病变，损伤内脏纤维；
4、药物因素：如博来霉素、紫杉醇、秋水仙碱、可卡因，可诱发系统性硬化病；
5、免疫因素：B细胞和T细胞等免疫细胞及炎症因子，导致成纤维细胞合成或分泌增多，使皮肤与内脏纤维化，从而引发硬皮病。