伤寒最严重的并发症是肠穿孔，但通常发生率不高，大概在1%-4%，好发于病程的第2-3周，即患者伤寒病情缓解、体温开始下降、症状开始减轻时，容易出现肠穿孔，此时伤寒的病理改变为溃疡期。肠穿孔的主要部位位于右下腹，是伤寒较常见的病变部位，即回肠末段。
出现肠穿孔时，较重要的临床表现是突然出现右下腹疼痛，疼痛较剧烈，可以伴有大汗、呼吸急促等症状。1-2个小时后可以出现腹痛突然缓解，随之出现寒战、高热、全腹疼痛等症状。查体时可以发现腹部存在压痛、反跳痛、肌紧张，即出现腹膜炎表现，而后可以快速出现感染中毒休克表现。患者出现末梢紫绀、皮肤发花、血压下降、尿量减少、呼吸急促、脉搏增快等表现时，通常即证实出现肠穿孔。
肠穿孔的诱因通常是此时开始进食硬食物，因此通常要求伤寒患者全程无渣饮食。出现肠穿孔时，轻症患者检查发现腹平片膈下存在游离气，即可以证实存在肠穿孔，轻度可以通过胃肠减压进食对症处理。但如果出现腹膜炎表现，通常需要外科手术协助进行处理，同时进行对症治疗，包括抗炎、抗休克等治疗。