不能笼统判断哪一种结缔组织病最严重，结缔组织病是风湿免疫科中非常重要的一类疾病，涉及到的疾病非常多，包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、肌炎、皮肌炎，以及系统性血管炎、类风湿关节炎等，均可累及到全身脏器，包括重要脏器受累。即使认为预后相对好的干燥综合征，也可累及到神经系统，造成非常严重的后果。而对于较凶险的系统性红斑狼疮，也可仅累及皮肤黏膜。
诊断结缔组织病后，需明确具体类型。如果不能指定为某种疾病，可定义为未分化的结缔组织病。随着病情进展，可分化为具体的疾病，且疾病相互间可能重叠。在明确诊断后，需进行脏器的评估，以及疾病活动度的评估。脏器的评估涉及到全身各个系统，从头到脚均属于评估范围，如重要的脏器，尤其心血管系统、神经系统、肺脏、肾脏，均属于影响到患者预后的重要脏器。因此，需对该疾病进行完整系统的评估，才能明确判断预后。