新生儿溶血症通常属于Ⅱ型超敏反应，这种反应又称为细胞溶解型或细胞毒型。这种情况的发生，与血型不符有直接关系，危害较大，故产前应积极预防。
这种疾病的发生，可能因母子间Rh血型不符引起，也可能与母亲和子女ABO血型不匹配导致。尤其是与RhD抗原的关系较为密切。如果患儿母亲血型为RhD阴性，在既往输血、流产或分娩等情况下，机体接受了RhD抗原刺激后，就会引发机体免疫反应，进而产生Rh抗体。这种抗体一般是IgG，在再次怀孕后，该抗体可通过胎盘进入胎儿体内，继而可发生红细胞溶解，引发溶血情况。
这类反应在超敏反应类型中，一般归为Ⅱ型超敏反应。关于这类超敏反应的发生，主要与靶细胞是红细胞、白细胞和血小板有关。由于靶细胞表面抗原与IgG或IgM结合，就可能刺激机体的补体发生活化，或经抗体依赖细胞介导的细胞毒性反应损伤靶细胞。
除新生儿溶血症外，黑热病、疟疾等疾病，均可引起这类超敏反应，患者均有溶血情况发生。由于红细胞破坏增多，患者通常会有贫血情况发生。因此，除原发疾病严重外，还可引发炎症并发症。