上端胆管癌因早期诊断难、手术风险高、易侵犯肝脏及大血管，整体严重程度略高于下端胆管癌。但无论何种部位，早发现、早手术是改善预后的关键，晚期胆管癌无论发生于何处，治疗难度与严重程度均会显著增加。
上端胆管癌位于肝门区，毗邻肝脏、门静脉等重要结构，早期症状隐匿，多以无痛性黄疸为首发表现，且黄疸出现时肿瘤常已侵犯肝门部血管或肝实质。其解剖位置复杂，手术需兼顾肿瘤切除与肝脏功能保护，切除范围往往更大，术后并发症发生率相对较高。
下端胆管癌靠近十二指肠和胰头，肿瘤生长易压迫胰管或十二指肠，除黄疸外，还可能早期出现腹痛、消化不良等症状。由于位置相对表浅，部分早期患者可通过影像学检查发现，手术多采用胰十二指肠切除术，虽手术创伤大，但肿瘤未侵犯大血管时切除率较上端癌略高。
从转移风险来看，上端胆管癌因靠近肝脏，早期易侵犯肝内胆管及肝实质，进而发生肝内转移；下端胆管癌则更易向胰腺、十二指肠及腹腔淋巴结转移。两种部位的肿瘤若出现远处转移，预后均极差，但上端癌因肝门部血管丰富，血行转移风险相对更早显现。
在诊断方面，上端胆管癌因肝门部结构重叠，早期影像学检查易漏诊，确诊时多已处于中晚期；下端胆管癌因位置特殊，超声、CT等检查更易发现病灶，早期诊断率略高于上端癌。而早期诊断与否直接影响治疗效果，这使得部分上端胆管癌患者就诊时病情已更为严重。