18三体综合征发病机制复杂，目前认为与环境因素、辐射因素、孕妇年龄、遗传因素、药物因素等有关。18三体综合征是第二大常见三体综合征，是由于卵细胞减数分裂或受精卵有丝分裂时染色体不分离，所以导致婴儿含有额外的18号染色体的特殊畸形。
1、环境因素：若孕妇怀孕时所处环境较差，尤其是空气中含有各种有害气体时，如铅、汞、农药等污染空气，通过孕妇呼吸道侵入体内，则容易导致染色体发生变异。
2、辐射因素：若孕妇在孕期前3个月做过X线检查，尤其是腹部X线检查，则胎儿的畸形率会上升。
3、孕妇年龄：该病与孕妇年龄密切相关，随着孕妇年龄的增长，卵子质量会逐渐下降，出现染色体异常的几率也会随之增加，发病率也可能会增高。
4、遗传因素：若父母有一方或双方患有染色体异常疾病，胎儿则更容易受其遗传发生染色体变异。
5、药物因素：孕期服用不恰当的药物，或没有在医生指导下用药，也可导致胎儿发育异常，例如性激素类药物、避孕药、抗生素等。
除上述情况外，胎儿基因突变等因素均可能会导致上述情况。由于孕中期的产前超声筛查，可发现18三体综合征胎儿存在 解剖结构异常，因此孕期应做好产检，尽量避免上述不良因素影响。