目前重度抑郁的发病原因还不明确，可能是多种因素相互作用导致的结果，如遗传因素、社会心理因素、中枢神经递质、脑结构功能的改变等。
1、遗传因素：抑郁症的遗传率大约是40%，如果一个人的父母、子女以及兄弟姐妹患有抑郁症，那他出现重度抑郁的几率较正常的普通人群要高数倍，血缘关系越近，发病率越高。但具体的遗传因素，如什么基因参与、如何遗传等，尚不明确；
2、社会心理因素：通过回顾调查发现，大约90%的抑郁症患者都出现过负面的生活事件，包括经济困难、家庭成员患重病、婚姻不和谐，工作、生活压力大等，这些对抑郁症的发作往往会起到推波助澜的作用，可能导致重度抑郁；
3、中枢神经递质：重度抑郁患者往往会有5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质功能活动下降；
4、脑结构功能的改变：抑郁症患者，特别是重度抑郁患者，生物电的振幅会下降，体内的激素水平、中枢某些部位的血流量也有明显的变化。