重症手足口病通常可出现持续高热不退、精神差、呕吐、易惊、肢体抖动、无力，以及呼吸、心率增快，出冷汗、末梢循环不良，外周血白细胞计数、血小板计数明显增高等，诊断标准通常从神经系统、呼吸系统、循环系统三个方面来判断。重症病例少数病例除了手足口病的临床表现外，病情进展迅速，伴有以下任一系统并发症的病例，所以需要及时就医治疗。
1、神经系统：可发生无菌性脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、急性弛缓性麻痹等并发症。患儿持续高热，伴头痛、呕吐、精神萎靡、嗜睡或激惹、易惊谵妄，甚至昏迷肢体抖动肌阵挛眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍，以及肌无力或急性弛缓性麻痹、惊厥等。颈项强直在大于1-2岁的儿童中较为明显，腱反射减弱或消失，Kerig征和Brudzinski征阳性；
2、呼吸系统：可发生肺水肿、肺出血、肺功能衰竭等并发症，患儿呼吸增快并呼吸困难、呼吸节律改变或呼吸窘迫、口唇发绀、咳嗽加重，以及咳白色、粉红色或血性泡沫样痰液，肺部可闻及湿性音；
3、循环系统：心率增快或减慢、面色灰白、皮肤花纹、四肢发凉、出冷汗，指端发绀。此时可能出现持续血压降低，毛细血管充盈 时间延长或有心肌收缩力下降的表现。
重症手足口病需要立即就医进行对症治疗，通常需要控制颅内高压，如遵医嘱使用甘露醇注射液，可能会使用糖皮质激素治疗，如注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，积极控制体温，严密观察有无病情变化，保持呼吸道通畅等。