遗传性球形红细胞增多症是红细胞先天性膜缺陷引起的溶血性贫血中最常见的一种类型，需要根据检查结果、家族史以及临床表现等进行综合诊断。
1、检查结果：如果外周血有较多小的球形红细胞大于10%，而且红细胞渗透脆性增加，还有阳性家族史，无论是否有临床症状，遗传性球形红细胞增多症的诊断都成立。如果外周血有较多小的球形红细胞，红细胞渗透脆性增加，但是没有明确家族史，需要除外免疫性溶血性贫血，或者是不稳定血红蛋白病等原因，产生球形红细胞增多才能确定诊断；
2、家族史：如果有阳性家族史，但是外周血的小球形红细胞数目不够10%，需要加做红细胞渗透脆性实验，或者是酸化甘油溶血实验等，来进一步加以证实；
3、临床表现：如果出现贫血、黄疸、脾大等主要疾病特征，但是外周血的小球形红细胞不够多，又没有阳性家族史，此时诊断需要更多实验，包括红细胞膜蛋白组学分析、基因分析等，并且需要除外其他先天性的非球形红细胞增多性疾病。