在注射HPV疫苗时，可能会有刺痛感，但疼痛较轻微，不会造成重度疼痛，绝大多数接种者可以忍受。注射HPV疫苗后，接种者可能会出现局部注射部位疼痛，发生率在10%左右，但大部分接种者会出现轻度或中度疼痛，可能会伴有接种部位的肿胀、红斑、瘙痒、硬结等，通常可以自然缓解，不需要做特殊处理。
在HPV疫苗接种过程中，接种者会发生轻微不良反应，如发热、头痛、眩晕、疲劳、肌肉疼、关节疼，以及胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛等，可以自行缓解。需要注意的是，在大规模的接种者中，也看到过较罕见的不良反应，如格林-巴利综合征、复杂性局部疼痛综合征、体位性心动过速综合征、静脉血栓栓塞症等，部分接种者会发生卵巢早衰、肌痛性脑脊膜炎，以及慢性疲劳综合征等。目前没有证据表明以上罕见且较严重的不良反应，与接种HPV疫苗密切相关，有可能仅是巧合。
整体来说，接种HPV疫苗安全性较好，局部疼是常见的不良反应，在注射HPV疫苗后不要剧烈活动，也不要按揉接种部位，近期不要饮酒、吸烟，以减少疼痛症状，避免降低HPV疫苗的作用。如果出现剧烈且不能缓解的疼痛，以及其他严重不良反应，建议及时就诊，明确原因 后进行相应处理。