肾上腺脑白质营养不良是一种罕见的隐性遗传性疾病，是一种过氧化物酶的遗传缺陷，因过氧化物酶活力缺乏，导致细胞过氧化物酶体对饱和极长链脂肪酸(C23‐C30)代谢发生障碍，引起脂肪酸在脑和肾上腺皮质沉积，导致大脑白质广泛髓鞘脱失，由枕叶向额部蔓延，以顶颞叶最明显；伴肾上腺皮质萎缩和功能减退。

根据发病年龄及临床表现可分为七种临床类型：

儿童脑型

该型预后最差，10岁前发病，常见发病年龄2～10岁，表现为进行性行为、认知和运动功能倒退；发病初期表现为情绪不稳、易激惹、记忆及学习能力下降、视力及听力异常等，起病时部分患者同时伴有肾上腺皮质功能不全的表现，大部分患儿病情进展迅速，逐渐出现肢体痉挛性瘫痪、共济失调，2～4年内发展至完全瘫痪，呈植物人状态或者死亡。

青少年脑型

发病年龄较晚，为11～21岁，临床表现和病情进展情况与儿童脑型相似。

成年脑型

2l岁后发病，临床表现与儿童脑型相似，主要表现为行为、认知、情绪异常及视力、听力减退等，临床上常常被误诊为精神分裂症或其他精神疾病。

肾上腺脊髓神经病型

多于40岁左右发病，根据是否同时合并脑白质脱髓鞘改变，可进一步分为单纯肾上腺脊髓神经病型和脑型肾上腺脊髓神经病型；前者仅表现为进行性双下肢痉挛性瘫，括约肌功能障碍和性功能丧失，部分患者有肾上腺皮质功能受损，病程往往超过10年；后者除上述症状外，尚有人格改变、认知功能倒退等脑白质受累的症状，病情进展迅速。

橄榄-脑桥-小脑型

见于青少年或成人、主要为小脑、脑干受累，此类型极其少见。

单纯艾迪生病

主要表现为肾上腺皮质功能不全的症状、体征，无神经系统病变。大多数患者最终发展为肾上腺脊髓神经病型。

无症状型

仅有基因异常及生化改变，无神经系统和肾上腺功能不全表现。

肾上腺脑白质营养不良为基因遗传性疾病，是由脂肪代谢紊乱引起的多系统疾病，好发于3～15岁男性，成人型少见，呈X性连锁隐性遗传，基因定位在Xq28；新生儿型为常染色体遗传。

基因突变

该疾病一般呈现X连锁隐形遗传，由于基因编码ALD蛋白(ALD protein，ALDP)、它是一种过氧化物酶体膜蛋白，在心脏、肌肉、肝、肾脏和内分泌系统等高能量需求的组织中表达最高；同时在脑(下丘脑和基底核)、皮肤(外分泌腺、毛囊和成纤维细胞)、结肠(神经节细胞和上皮细胞)、肾上腺(网状带和束状带)、睾丸(滋养细胞和间质细胞)中也有表达。ALDP在核糖体合成，可结合到位于过氧化物酶体膜上的相关蛋白，促进脂肪酸β-氧化，ABCD1 基因突变导致极长链脂肪酸过氧化酶体内β-氧化发生障碍，以致极长链脂肪酸在血、脑白质、肾上腺皮质等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘；在肾上腺皮质细胞中聚集可引起肾上腺皮质细胞膜表面的促肾上腺素受体功能下降，造成肾上腺萎缩或发育不良，导致肾上腺脑白质营养不良。

肾上腺脑白质营养不良(ALD)属于一种罕见的单基因遗传脂类代谢病，其发病率约1/20000，遗传方式上可分为两种类型，一种是X连锁遗传，占95%，故男性多见；另一种是常染色体隐性遗传，占5%。疾病类型的分布和人种不同，亚洲中，我国分型和来自日本的分型相符，我国超过75%为儿童脑型，而肾上腺脊髓神经病型占10%,日本人群中，儿童脑型占69.5%,肾上腺脊髓神经病型占8.5%,而美国人群中，儿童脑型占40%~46%,肾上腺脊髓神经病型占31%～35%，患者的临床表型与VLCFA水平、基因型之间无明显关系。我国ALD患者的表型分布、首发症状、基因突变模式等方面与国外报道不完全相同，此病预后差，导致严重的残疾和痴呆，大多数患者在发病后1～4年死亡。

• 儿童型最常见，多见于3～15岁男性。

• 成人型少见，见于20～30岁男性。

X连锁遗传型ALD

神经系统

早期表现为学龄儿童成绩下降、个性改变，伴易哭，傻笑等情感障碍，步态不稳、上肢共济失调和意向性震颤；晚期出现偏瘫和四肢瘫，假性延髓性麻痹、皮质盲，视力和听力下降等；重症患者出现认知障碍、癫痫和去脑型强直发作。部分患者可有周围神经病变。

皮肤症状

肾上腺皮质功能不全导致色素沉着，肤色变黑，以口周、口腔黏膜﹑乳晕、肘和膝关节、会阴和阴囊等处明显，血压低，女性基因携带者很少出现肾上腺功能不全，90%的患者脑白质和肾上腺皮质均受累。

新生儿型ALD

婴儿期起病，常在1岁以内出现发育迟滞、肌张力增高以及视力，听力减退甚至痴呆等，进展快，多在3～5年内死于并发症。

肾上腺脊髓神经病

ALD的变异型，本型患者肾上腺功能不全症状在儿童早期出现，20岁后出现进行性痉挛性截瘫和轻度多发神经病，肌痉挛可不对称，可有共济失调步态。女性基因携带者神经系统症状较轻，可无肾上腺功能不全症状。

• 肾上腺皮质功能减退可见全身皮肤色素沉着，肤色变黑，口周及口腔黏膜、乳晕、肘和膝关节、会阴和阴囊等处明显；以及疲劳、食欲下降、体重减轻、低血压等。

• 肾上腺脊髓神经病型主要侵及脊髓和周围神经，表现为进行性的下肢痉挛性瘫痪、括约肌和性功能障碍等，可伴周围神经损害。

偏瘫

肾上腺皮质功能下降加重，严重影响神经系统，出现偏瘫。

耳聋

晚期出现耳聋。

失明

晚期可能会出现皮质盲。

本病确诊时间长，早期症状可能会被漏诊，当患者出现智力发育异常、个性改变、小孩易哭，或者皮肤黏膜、口周出现色素沉着的时候，应该立即前往医院就医，及时做影像学检查、基因检查或者血清检查，及时明确患者病情，同时应该与线粒体脑炎、病毒性脑病等鉴别。

患者出现注意行为改变、智力减退、小脑共济失调、四肢痉挛性瘫痪缺陷障碍等症状，应及时就医，明确病情。

患者通常到神经内科就诊。

• 有在服用什么药物吗？

• 目前都有什么症状？

• 什么时候出现症状的？

• 家人有出现过类似的症状吗？

• 最近精神状态怎么样？

血浆极长链脂肪酸

血浆极长链脂肪酸异常升高对于诊断此病有重要价值。

血清皮质类固醇

24h尿17-羟类固醇和17-酮类固醇排出减少，血浆促肾上腺皮质激素升高。

影像学检查

CT和MRI可发现此病的特有脑部表现，为诊断提供辅助线索。

基因检查

基于基因突变分析的分子诊断是肾上腺脑白质营养不良最有效和准确的诊断方法。

肾上腺功能相关检查

血清钠及氯水平降低、钾增高可反映肾上腺功能不全，肾上腺萎缩导致皮质类固醇分泌或产生减少，血清皮质醇水平下降，用促肾上腺皮质素刺激后17-羟酮皮质类固醇不增高，24小时尿中17-羟酮皮质类固醇排出减少，肾上腺功能不全可为该病唯一的实验室发现。

脑脊液检查

通过检查可以发现脑脊液中蛋白含量增高。

头颅CT

双侧枕顶颞交界处，尤其两侧侧脑室三角区对称性分布的蝶翼状大片低密度区。

头颅MRI

双侧顶枕区白质内对称分布的蝴蝶状异常信号，T1WI呈低信号、T2WI呈高信号改变，由后向前逐渐发展，其他部位白质也可受累，病灶的蝶形分布是本病所特有的，其他脑白质病少见。

• 本病有多种不同的临床表型，单纯根据临床症状诊断肾上腺脑白质营养不良较困难，但男孩在儿童或少年期出现进行性精神迟滞、视听觉障碍、进行性皮质盲、智能减退、行为异常、共济失调、抽搐发作、偏瘫、痉挛性截瘫，晚期出现四肢瘫，去大脑强直和痴呆等应想到肾上腺脑白质营养不良的可能。

• 若合并肾上腺功能低下症状如皮肤黝黑、秃顶和低血压等，ACTH试验异常，血清或皮肤培养成纤维细胞中极长链饱和脂肪酸水平增高等可临床诊断。

• 影像学检查是重要的诊断方法，但广泛的脑白质病变也见于其他类型脑白质营养不良，如异染性脑白质营养不良、球样细胞脑白质营养不良等。检测血浆或活检组织中极长链脂肪酸含量、C26水平及C26∶C20比值最具有诊断价值。

线粒体脑肌病

该病是由于线粒体DNA(mtDNA)或核DNA突变引起线粒体功能异常、能量来源不足而导致的一组异质性疾病，属于母系遗传病。其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作是最常见的线粒体病之一，且具有高度临床变异性和遗传异质性，临床表现复杂。

病毒性脑炎

该病是常见的中枢神经系统感染性疾病之一，是病毒侵入中枢神经系统所致。常见病原包括单纯疱疹病毒、虫媒病毒、肠道病毒等，确诊有赖于脑组织活检病毒分离或血清病毒抗体测定，目前临床诊断主要依靠临床表现及脑电图、CT或MRI扫描、脑脊液等检查判断。

Krabbe病

又称Krabbe脑白质营养不良或球形细胞脑白质营养不良，为常染色体隐性遗传病，是由于溶酶体中的半乳糖脑苷酯酶缺乏所致，该酶的编码基因位于14q21-q31，其突变造成的酶活力缺陷使半乳糖脑苷脂不能降解成神经酰胺和半乳糖，脑白质中有大量球形多核细胞(球形细胞是胞内充满未降解的半乳糖脑苷脂的血源性巨噬细胞)，髓鞘质和少突神经胶质大量丧失，脑白质中星形细胞神经胶质增生，外周神经通常可见到节段性脱髓鞘变、轴突退行性变、纤维化和巨噬细胞浸润等病变，临床表现起初出现进行性的行走困难或痉挛性单侧下肢瘫痪或偏瘫最先出现，可见深腱反射消失，神经传导速率减低等外周神经被侵犯的征象，可出现失明、智能衰退和行为异常，但癫痫发作不多见，脑脊液检查提示蛋白质含量异常增高，神经传导速率降低，脑部核磁共振扫描可见脑室周围和顶枕叶部有脱髓鞘病变，确诊必须依据对半乳糖脑苷脂酶活力的检测。

戈谢病

戈谢病是一种常染色体隐性遗传所造成的葡糖脑苷脂沉积症，因β-葡糖脑苷脂酶缺乏所致，是脂类沉积症中最常见者，其临床特征为脾、肝大、脾功能亢进，骨骼病变，也可出现造血系统和中枢神经系统症状，患儿骨髓、脾、肝或淋巴结穿刺液可见戈谢细胞，血清酸性磷酸酶增高，β-葡糖脑苷脂酶活性测定，DNA分析等结果可支持本病的诊断。

目前，本病尚无特效的疗法。干预治疗原则是激素替代改善肾上腺皮质功能，饮食干预降低体内VLCFAs水平。

肾上腺皮质激素替代治疗

肾上腺皮质功能下降的肾上腺脑白质营养不良患者必须接受肾上腺皮质激素替代治疗，可能延长生命，减少色素沉着，偶可部分缓解神经系统症状，但通常不能阻止髓鞘破坏及病变进程。

骨髓移植

骨髓移植及基因治疗正在探索中。有研究表明，骨髓移植可使ALD患儿脑部炎性病变较长期保持稳定，少数患者病情出现好转，但骨髓移植有较高的风险性，必须慎重。

异基因造血干细胞移植

移植对于儿童脑型的疗效是明确的，但是需要进行移植前评估，包括头颅MRI扫描的神经放射方面脱髓鞘的评估和神经检查和言语行为的认知能力临床评估，移植时机非常重要，最佳时机是头颅MRI扫描的Loes评分<10分和无脑损伤临床表现者，对于预后有决定性作用；另外移植后患儿还存在滞留期，指患儿即使达到供者100%完全嵌合，其疾病还在进展，通常是造血干细胞移植后6～24个月，这种滞留期是由于供体来源的细胞替代固定巨噬细胞或组织细胞和小神经胶质细胞慢的缘故，其次还有完全去除累积毒性代谢时间。

如果行走困难，可通过康复及理疗，让患者加强相关锻炼，强化患者肌肉运动能力。

饮食疗法

食用富含不饱和脂肪酸饮食，避免食用含长链脂肪酸食物。65%的患者服用Lor‐ezo油(三芥酸甘油酯与三酸甘油酯按4：1混合)。1年后可使儿童脑型ALD患儿血浆长链脂肪酸水平显著下降或正常，但不能改变已发生的神经系统症状，总体疗效不理想。

基因治疗

已经发展近40年，由于存在诱发新的基因突变的危险性而停滞不前。法国研究人员Cartier研究中向2名ALD患者的造血细胞中引入治疗基因，这是首次通过基因疗法有效治疗一种严重脑病，患者病情在2年时间里没有进一步恶化，而且在两例ALD患儿体内未发现有HIV-1载体随意性整合诱发的新的基因突变，但是这种方法仍存在此种可能。

肾上腺脑白质营养不良不能治愈。

肾上腺脑白质营养不良患者在出现神经症状后的1～3年死亡。

一般本病患者在出院后1～2周复诊，根据医生建议定期复查血象和影像学检查。

肾上腺脑白质营养不良患者提倡低脂饮食，食用富含不饱和脂肪酸饮食，限制含长链脂肪酸食物的摄入。

• 宜食用富含不饱和脂肪酸的饮食：蔬菜类如洋葱、花菜、韭菜、萝卜、西红柿、冬瓜、海带、紫菜，各种蘑菇如香菇、花菇，大豆及豆制品；鱼类如甲鱼及各种海鱼；水果如石榴、山楂、橘子；奶类如酸奶；其他如碧根果、燕麦、芝麻、核桃等。

• 低脂饮食：多摄取五谷杂粮、薯类和各类新鲜蔬菜水果。少吃含有人工添加物的食品，如香肠、腊肉、火腿、热狗以及腌熏、冷冻食品和罐头食品等。

• 注重清淡，减少煎炸。“少油、少盐、少糖”的烹调原则，尽量少用调味料，如味精等。

• 限制含长链脂肪酸食物的摄入，可用Lor‐ezo油(三芥酸甘油酯与三酸甘油酯按4∶1混合)，代替平时食用油。

饮食治疗患者注意饮食护理；肢体功能障碍者注意对肢体功能障碍针对性地进行康复训练，可以改善神经系统病变的程度和恶化程度。同时，做好患者的心理护理，及时进行心理干预可改善精神及行为异常。

• 平时饮食注意食用富含不饱和脂肪酸食物比如鱼、虾等，避免含长链脂肪酸食物，如动物油等。

• 增加睡眠与休息，增强抵抗力。

• 积极配合医生治疗，定期按时随访。

患者注意定期监测生化血象、影像学上的改变及精神行为的改变。

肾上腺脑白质营养不良目前尚无有效的预防措施。

有家族史者积极进行基因筛查。

本病无特殊预防措施，可早期进行基因分析，进行正规的遗传咨询与产前诊断可帮助预防。