小儿慢性肉芽肿病是一种罕见的致死性原发性吞噬细胞免疫缺陷遗传病，多为X-连锁隐性遗传，好发于2岁以内的幼儿。临床主要特征为患儿对各种过氧化氢酶阳性菌属，如葡萄球菌、沙雷菌、曲霉菌属等高度敏感，反复发生慢性细菌感染、肉芽肿形成及其他炎症反应。预后差，常出现致命性细菌及真菌感染。

小儿慢性肉芽肿病根据遗传方式可分类为X-连锁隐性遗传与常染色体隐性遗传。约75%的病例为X-连锁隐性遗传，其余为常染色体隐性遗传。

小儿慢性肉芽肿病的病因为遗传性免疫缺陷，无法产生杀菌所需的活性氧。本病一般无传播途径及诱发因素。

小儿慢性肉芽肿病的主要病因是由遗传物质异常，NADPH氧化酶活性降低或缺乏，使吞噬细胞依赖氧杀菌功能降低，吞噬细胞吞噬微生物后不能有效地杀灭微生物，导致患者对细菌、真菌易感性增高，发生反复慢性感染。

小儿慢性肉芽肿病可以在任何年龄起病，从婴儿到成年晚期，绝大多数患者在2岁以前被诊断，患儿男女发病比例为9︰1。其在欧美国家的患病率约为1/250000~1/200000。然而，我国目前仍没有关于小儿慢性肉芽肿病的患病率可靠数据。在我国，小儿慢性肉芽肿病多以男性为主，通常在早期即可出现症状，甚至部分在新生儿期已经出现症状，可能与我国新生儿出生后均常规接种卡介苗，进而出现卡介苗相关严重感染相关。

• 多见于有小儿慢性肉芽肿病家族遗传史、近亲结婚后代、2岁以内的幼儿。

• 可见于母亲孕早期接触某些具有毒性或致畸作用的药物及射线的婴幼儿。

反复感染

最常见的感染部位分别为肺(66%)、皮肤(53%)、淋巴结(50%）、胃肠道（48%）和肝脏（32%）。患儿多先出现耳和鼻周围皮肤湿疹样改变，逐渐进展为化脓性皮炎，形成瘢痕伴局部淋巴结肿大。脓肿形成可发生在机体的任何部位，尤其常见于肝脏、脾脏、肺及骨骼。

肺部感染

肺部是最常见的侵袭部位，一半以上的患儿因肺部感染首发症状就诊，包括部分已确诊的患儿也常出现肺部反复感染，存在咳嗽咳痰，部分有发热表现。

皮肤感染

以皮肤破溃、化脓或局部肿块表现，因接种卡介苗后出现破溃经久不愈，并出现局部淋巴结肿大住院后确诊。

肛周脓肿

肛周脓肿也是患者的典型症状，迁延不愈。此外，少数患儿存在炎症性肠病或中枢神经系统感染。

其他

肉芽肿形成导致的胃窦狭窄可引起梗阻。患儿身材矮小，发育不良。

肉芽肿形成

感染反复发作，形成肉芽肿，组织活检可见其特征为吞噬细胞内存在棕黄色颗粒和泡沫形成。

侵袭性真菌感染

是小儿慢性肉芽肿病患儿常见且威胁生命的并发症。

阻塞

肉芽肿扩散还可引起食管、小肠和输尿管的阻塞，可见反复解水样便伴黏液。

红斑狼疮

幼年型类风湿性关节炎

小儿慢性肉芽肿病较为严重，需积极就医治疗。大多数患儿优先考虑去儿科就诊，进行血常规及免疫分析、实验室诊断、病原学检测等检查。

• 对存在小儿慢性肉芽肿病家族遗传史、近亲结婚的后代儿童，定期体检非常有必要。一旦体检中发现反复不愈的皮肤感染、咳嗽咳痰等症状，则需要在医生的指导下进一步检查。

• 在体检或其他情况下，发现小儿存在反复不愈的皮肤感染、咳嗽咳痰、肛周脓肿等症状，高度怀疑小儿慢性肉芽肿病时，应及时就诊。

• 已经确诊小儿慢性肉芽肿病的患儿，若出现盘状红斑、严重消瘦、高热、寒战等症状，应立即就医。

• 大多数患儿优先考虑去儿科就诊。

• 若患儿出现其他严重不适反应或并发症，如神志改变、严重消瘦、高热寒战等，可联系相应科室会诊，如感染科等。

• 咳嗽咳痰是一过性还是持续性的？既往史？

• 目前都有什么症状？（如咳嗽、咳痰、发热等）

• 是否有以下症状？（如肛周脓肿、皮肤感染性病灶、高热寒战等）

• 什么情况下会加重病情？

• 有无小儿慢性肉芽肿病家族遗传史？

血常规及免疫分析

白细胞计数分布范围（15~40）×10^9/L，中性粒细胞计数（13.7~40）×10^9/L，C反应蛋白7.5~150mg/L，细胞免疫以及体液免疫基本正常。

实验室诊断

所有患儿中性粒细胞呼吸爆发试验提示中性粒细胞活化率＜10%，中性粒细胞杀菌试验提示中性粒细胞杀菌活力降低。基因序列分析诊断存在CYBB错义突变、CYBB基因大片段或完全缺失等。

病原学检测

血培养金黄色葡萄球菌、人葡萄球菌阳性。痰培养可存在肺炎链球菌、大肠埃希菌、洋葱伯克霍尔德菌阳性。结核免疫三项可均阴性，但同时结核菌素试验阳性，淋巴结脓液抗酸染色阳性。真菌D-葡聚糖试验阳性，半乳甘露聚糖试验阳性，肺泡灌洗液培养曲霉菌阳性。肺曲霉菌和结核分枝杆菌是我国患儿肺炎最常见的病原菌，反复肛周脓肿患儿血培养多为金黄色葡萄球菌。

X线检查

X线检查以确定肺部感染位置及类型，在大多数罹患感染的患者中可见肺部有异常。肺慢性肉芽肿早期表现为肺的淋巴结肿大，肺门周围炎，肺野可见边缘清楚的圆形阴影，可发展为包裹性肺炎、肺脓肿。后期表现为斑片状阴影，有明显相互融合的趋势，但较少波及整个肺叶。

硝基四氮唑蓝(NBT)还原试验

硝基四氮唑蓝(NBT)还原试验为常用筛查方法(测细胞内超氧根释放)，健康人＞95%，＜5％为检测阳性标准。

二羟罗丹明123(DHR)试验

此方法更敏感、准确，中性粒细胞功能缺陷者活化率＜10％为阳性，介于10%~90%为携带者。

基因诊断

采用二代测序及Sanger测序验证进行代谢病相关基因分析。

氧电极

氧电极检查目的是测量中性粒细胞吞噬细菌所需耗氧量，患儿由于存在活性氧产生障碍，故耗氧量严重减少，而正常儿童存在明显耗氧。

CT检查

小儿慢性肉芽肿病在出现严重肺部感染及消化道感染时，由于感染部位位于较深位置，常规X线检查无法准确明显的显示，故需要进行CT检查可检出微小病灶，以辅助诊断。

腹部B超检查

腹部B超检查可用于患儿并发消化道感染及消化道梗阻等的检查。

疑似小儿慢性肉芽肿病的婴幼儿反复发生皮肤、脏器的化脓性感染，伴肝脾肿大者，应做硝基四氮唑蓝还原试验、二羟罗丹明123试验等特异性巨噬细胞功能检查，再结合相应的X线检查、基因诊断等进行确诊。

• 肺脓肿或占位病变，小儿慢性肉芽肿病患儿早期以肺部感染首发症状就诊时，因胸部影像学多表现为团块样病变，且白细胞计数及C-反应蛋白异常增高，容易误诊为肺脓肿或占位病变，因此在临床上对于婴幼儿出现发热、咳嗽、肺部团块样病变、常规抗感染治疗无效时应考虑小儿慢性肉芽肿病的可能，可行呼吸爆发试验或直接行基因检查明确诊断。

• 在白细胞功能异常症状上，应与G6PD缺乏症、白细胞谷胱甘肽过氧化酶缺乏症、家族脂色素组织细胞增生症等疾病相鉴别。但通过基因诊断及其他特异性检查，可进行鉴别。

小儿慢性肉芽肿病的治疗原则主要为终生进行抗细菌、真菌预防性治疗及免疫重建，必要时进行对症支持治疗。

小儿慢性肉芽肿病的一般治疗包括注意无菌操作及隔离，粒细胞绝对值<0.5×10^9/L时应给予保护性隔离，应安置患儿住无菌层流病房，作严格的保护性隔离，严格无菌操作。常规给予抗生素、抗真菌、抗病毒治疗。保持病房内空气清新，物品不宜太多，每日开窗通风2~3次，每次20~30分钟。限制探视人数及次数，避免到人多的地方，避免与有呼吸道感染的人接触。

复方磺胺甲噁唑

复方磺胺甲噁唑可明显降低小儿慢性肉芽肿病的感染率，在美国以及欧洲，推荐长期使用复方磺胺甲噁唑预防细菌感染以及预防性的抗真菌治疗。

干扰素治疗

皮下注射重组人干扰素，增加NADPH氧化酶活性，可有效减少感染次数及感染程度。干扰素与复方磺胺甲噁唑联合治疗，可明显降低慢性肉芽肿病患儿感染发生率。

抗生素治疗

抗生素治疗重点在预防和治疗感染。患儿一旦发生感染需要进一步强有力的抗感染治疗，包括查找致病菌和药物敏感试验，应立即用广谱抗生素。患者长期预防性应用复方新诺明，可减少细菌感染的发生率且不增加真菌感染的发生率。预防性应用伊曲康唑可减少曲霉菌感染。

针对阻塞性病变的药物治疗

抗生素和口服激素治疗可缓解胃肠道阻塞和泌尿道阻塞症状，柳氮磺吡啶可用于治疗胃幽门阻塞。

糖皮质激素协助抗炎治疗

患者感染时应尽量避免使用糖皮质激素。激素联合抗生素治疗可抑制患者过度炎症反应，尤其是患者出现卡诺性肺炎、覆盖性肺炎及小儿慢性肉芽肿病相关结肠炎等炎症并发症时，使用激素治疗效果显著，但易复发。

• 通过脓肿引流、切除化脓性病灶或肉芽肿性组织可帮助患者控制感染和炎症。

• 患者因输尿管肉芽肿引起的肾盂积水或输尿管、膀胱、尿道梗阻需手术解除。

• 针对小儿慢性肉芽肿病合并肉芽肿性肺病、多发肝脓肿、肝肉芽肿形成患者单纯药物抗感染治疗效果差且容易复发，但手术切除脓肿组织，结合足量足疗程的抗感染治疗能取得较好效果。

白细胞输入和输血治疗

输血可纠正持续重症感染导致的贫血。输注白细胞可用于控制危及生命的感染。输注白细胞与干扰素联合使用，能成功治愈小儿慢性肉芽肿病患儿并发的多发性肝脓肿。

造血干细胞移植

造血干细胞移植是目前根治小儿慢性肉芽肿病的唯一方法。国外已有不少造血干细胞移植成功的案例，但是由于移植费用昂贵、配型困难、移植后严重感染等，临床应用受到限制。

小儿慢性肉芽肿病无法治愈，但经过规范治疗可实现长期生存。

小儿慢性肉芽肿病会影响自然寿命，多数患儿仍可因反复严重感染造成成年期死亡，我国儿童小儿慢性肉芽肿病患者死亡的中位年龄为2.96岁。

小儿慢性肉芽肿病患儿多存在原发性免疫力低下等后遗症。

小儿慢性肉芽肿病患儿确诊后应定期复诊，进行免疫系统检查及感染相关检查等，以明确病情进展阶段，调整治疗方案。

小儿慢性肉芽肿病患儿年龄较小，应以母乳喂养或配方奶喂养为主，可以添加辅食的孩子可进食营养丰富的食物，增强机体抗病能力。

• 小儿慢性肉芽肿病患儿需注意适当的多吃富含维生素C以及蛋白质的食物，如肉、蛋、奶，适当的加强锻炼，促进身体健康恢复。

• 1岁以内的婴幼儿尽量按需母乳喂养，如果母亲乳汁不足，可喂养配方奶，适当给宝宝多饮水，避免便秘。

小儿慢性肉芽肿病患者的可根治治疗措施为造血干细胞移植，对于患儿移植后的护理尤为重要，严格、细心的护理能够提高造血干细胞移植的成功率。通过预防感染、必要时隔离及多种特殊护理，可有效保障患儿的健康。

预防感染

大部分患儿容易出现出现严重、反复的致死性的感染，症状包括腹泻、皮炎、咳嗽等。早期婴儿对各种病原生物均易感染，接种卡介苗可能导致致死性感染。故应对患儿作严格的保护性隔离，注意保暖，规律作息，以增强患儿免疫力。

接触患儿的卫生处理

换季或流感爆发时要做好隔离。家属与患儿接触要做好手卫生，注意手部清洁、消毒，防止交叉感染。

患儿物品的管理

患儿一切用物要专人专用，床单位、衣物等物品均洗净后消毒。家长应将患儿的食品与物品分开放置，接触患儿前要洗手，奶粉要现喝现配，剩余的奶粉要丢弃，奶瓶用后及时清洗消毒，防止长时间放置，滋生细菌。家长正确处理患儿的排泄物及垃圾，放入专用容器内，操作前后要洗手，做好手卫生。

肛周皮肤的护理

患儿易在骶尾区及肛周皮肤出现溃疡，除按医嘱应用药物抗感染治疗外，肛周皮肤外涂护创(银离子成分)，规范治疗后肛周溃疡可逐渐愈合。

小儿慢性肉芽肿病患儿确诊后应定期复诊，进行免疫系统检查及感染相关检查等，以明确病情进展阶段，调整治疗方案。

• 在进行造血干细胞移植术完成后，需至少每半年检查一次，以免出现延误治疗的移植相关免疫疾病。

• 在患儿出现呼吸道感染症状时应及时就医，密切观察患儿生命体征和神志变化、呼吸频率、形态，是否出现低氧血症等情况，以免延误治疗。

小儿慢性肉芽肿病的预防包括出生前和出生后两方面，目前主要采用遗传咨询、产前诊断及筛查三结合的方法，避免缺陷新生儿出生，以及早发现、早治疗。

• 对于出生后不久即发生反复严重多脏器感染(如肺、皮肤、淋巴结、肝脾和骨骼等)、脓肿形成、炎症性肠病、伤口愈合延迟及生长发育迟缓的患儿，应高度怀疑为小儿慢性肉芽肿病。

• 对接种卡介苗后出现相关感染，或怀疑结核但抗结核治疗效果不好的患儿，亦应怀疑为小儿慢性肉芽肿病。

• 有真菌感染或发生覆盖性肺炎的患儿为小儿慢性肉芽肿病的可能性更大。

• 对于有慢性肉芽肿病家族遗传史的婚育夫妇，应在备孕前即与专业医生或遗传学专家沟通，进行遗传咨询。

• 怀孕后，需争取对患儿及时进行产前诊断，选择适当时机进行胎盘绒毛细胞酶活性测定及基因分析、羊水生化检测、羊水细胞的酶活性测定及基因分析、胎儿血检测等进行诊断。