骨髓纤维化是一种骨髓增殖性疾病，是骨髓造血组织受某些因素的刺激，造血干细胞发生病变，纤维结缔组织不断增生，造血实质细胞减少从而累及骨髓造血组织导致造血功能障碍甚至衰竭的疾病。属于骨髓增殖性肿瘤中的一种，其发病率相对较低。骨髓纤维化从病因学上可分为两类，即原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化。早期无明显症状或仅表现为消瘦、无力、多汗等代谢亢进症状。随病情进展，患者可表现出腹胀、肝脾肿大等压迫症状，并伴有贫血、发热、出血等症状。严重者出现骨痛、肝硬化、高尿酸血症等。

原发性骨髓纤维化

大多在中年以后发病，起病多隐匿，进展缓慢。

继发性骨髓纤维化

继发于肿瘤、感染等疾病的骨髓纤维化，临床症状及体征是原发病因及骨髓纤维化的综合表现，应根据致病原因及其产生的症状而予相应的治疗。

骨髓造血组织受某些因素的刺激，造血干细胞发生病变，纤维结缔组织不断增生，造血实质细胞减少从而累及骨髓造血组织导致造血功能障碍甚至衰竭。

骨髓纤维化的病因目前尚未明确，现承认的主要原因是骨髓造血组织受到外界异常因素刺激，自身基因发生突变/缺失或自身血液疾病的影响，导致造血干细胞发生病变，造血实质细胞减少，而其他异常的血细胞异常增生，分泌释放一些刺激因子，刺激原纤维细胞分裂和增殖，纤维结缔组织不断增生，胶原分泌增加，胶原蛋白在骨髓基质过度沉积，骨髓硬质化，进一步累及骨髓造血功能导致造血功能障碍甚至衰竭。

电离辐射

电离辐射是包括宇宙射线、X射线和来自放射性物质的辐射，其波长短、频率高、能量高，对人体危害性较大，以神经系统、造血器官和消化系统的损伤最为明显。

肿瘤

和造血系统有关的恶性肿瘤都可能诱发骨髓纤维化，如白血病、胃癌、肺癌、乳腺癌等疾病，会摧毁骨髓造血组织的正常功能，可使骨髓产生纤维化、硬化反应，从而诱发骨髓纤维化。

其他疾病诱发

大理石病、肾性骨发育不全、戈谢病、系统性红斑狼疮、真性红细胞增多症、佝偻病、血管免疫母细胞淋巴腺病、结节性多动脉炎等，都有可能诱发骨髓纤维化。

骨髓纤维化发病率较低，年发病率(0.6~1.3)/100000，据2014年统计美国的年发病率为(0.1～1)/100 000。中位生存时间3.5~5.5年，约5%~20%的患者最终转化为急性白血病。发病人群主要为老年人以50~70岁最为危险，也存在少数婴幼儿患者病例。男性女性发病率无明显区别。

50~70岁中老年人群

随年龄增长各个脏器的生理功能及免疫功能减退，内分泌系统逐渐失调，机体容易受到外界异常环境因素影响，并容易产生基因突变。

其他血液疾病患者

骨髓增殖性疾病，如慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症的患者随血液疾病的发生发展，容易并发骨髓纤维化。

接触苯等化学物质的人群

长期接触苯、四氯化碳、氟或砷等化学物质，会增加肿瘤、血液疾病等的发生概率。

暴露于高辐射环境的人群

长期暴露于电离辐射等高辐射环境的人群患病风险增加。

• 肝脾肿大：以脾肿大尤为显著。左上腹或中上腹饱胀，有沉重压迫症状。脾肿大伴随脾功能亢进、门脉高压。

• 贫血、血细胞减少：消瘦、乏力，感染风险升高，皮肤黏膜苍白，紫癜。

• 高代谢症状：低热、体重下降、盗汗。

• 外周血出现泪滴样红细胞，幼红细胞及幼粒细胞或巨大血小板。

• 骨质硬化、骨骼疼痛。

无明显症状或表现为消瘦、无力、多汗等代谢亢进症状以及腹胀、肝脾肿大等压迫症状。

出现心悸、气短、紫癜、发热、骨痛。巨脾引起上腹部或全腹部明显饱胀或肿块下坠感，脾功能亢进门脉高压，继发食管胃底静脉曲张甚至破裂而反复出血。脾梗死时出现脾区持续性疼痛甚至剧痛。少数患者并发高尿酸血症、肝硬化等。

关节疼痛

由痛风引起关节部位出现严重的红肿，疼痛还会有水肿、炎症等症状，常在夜间发作。

血尿酸高

少数患者会出现高尿酸血症，甚至发展为肾结石。

听力减退

患者的耳骨出现硬化可导致听力减退。

脾功能亢进

由于髓外造血累及脾脏，临床表现为脾脏肿大并伴有血细胞减少。

门脉高压症

是一组由门静脉压力持久增高引起的症候群，由于脾肿大而引起，表现为腹水，继发引起食管胃底静脉曲张甚至破裂，会并有门静脉血栓形成。

髓外造血

骨髓纤维化患者容易在肝、脾和淋巴结等部位出现不同程度的代偿性髓外造血。骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。表现为肝、脾、淋巴结肿大。

痛风

骨髓纤维化患者血尿酸水平高，造成尿酸结晶沉积在骨关节，出现疼痛等症状。

急性白血病

少数患者会转为急性白血病，表现出血、感染等症状，病情迅速恶化。

出血

患者出现骨髓纤维化之后可导致血小板数量的下降，此时的患者容易发生出血。

骨髓纤维化早期症状不明显，常通过体检发现。如果患者出现不明原因的贫血、突然消瘦、出血、腹部肿胀、骨痛等症状需及时就医。

• 50岁~70岁的中老年人、日常工作中会接触电离辐射、苯、甲醛的人群以及患有与造血系统有关疾病的患者出现突然消瘦、乏力、心悸等症状情况下需要在医生的指导下进一步检查。

• 在体检或其他情况下发现脾肿大、贫血、外周血出现泪滴样红细胞，幼红细胞及幼粒细胞或巨大血小板等情况及时就医。

• 进行骨髓活检发现网状纤维和(或)胶原纤维明显增生情况应立即就医。

• 大多数患者优先考虑去血液科就诊。

• 若患者出现其他严重不适反应或并发症，如脾肿大等，可到相应科室就诊，如内科。

• 因为什么来就诊？

• 目前都有什么症状？(如发热、无力、体重下降、腹部有压迫感)

• 是否有以下症状？(如腹胀、腹部压迫疼痛、紫癜、心悸、骨骼疼痛)

• 既往有无其他的病史？

• 什么情况下症状会有所缓解？

实验室检查

• 血常规及外周血涂片检查：通过观察血细胞数量变化及形态分布，辅助医生诊断患者是否贫血和是否患有血液系统疾病，还能反映骨髓的造血功能。通过血常规检查，可以发现许多全身性疾病的早期迹象。

• 生化检查：对患者进行血清尿酸、维生素B₁₂、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶和组胺等检查。

• 尿酸为体内核酸中嘌吟代谢的终末产物：血中尿酸除小部分被肝脏破坏外，大部分被肾小球过滤，高于正常值可见于痛风等疾病。

• 维生素B₁₂高于正常值见于急性和慢性粒细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、单核细胞性白血病、白细胞增多症、真性红细胞增多症、部分恶性细胞肿瘤和肝脏病变等。

• 乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶等血清酶联合检查在临床疾病的初筛、诊断、治疗和预后判断上具有重要意义。

骨髓象检查

采用骨髓穿刺和骨髓活检，综合分析骨髓细胞增生程度、骨髓细胞计数、粒细胞系统与红细胞的比例，用于造血系统疾病的诊断。

影像学检查

• X射线检查：可以通过观察骨质内骨小梁排布的疏密程度以及排布的规律，还观察骨皮质的厚薄、密度的高低，推测骨密度，判断是否骨质硬化。对四肢和关节进行拍片，观察骨生长发育及病变情况。

• B超：进行腹部影像检查，包括肝、胆、胰、脾及腹腔等，辅助判断肝脾是否肿大。并可进一步进行脾穿刺和涂片。

染色体检查

分析生物体细胞内染色体的长度、着丝点位置、臂比、随体大小等特征，正常人的体细胞染色体数目为46条，且形态和结构正常，经行核型分析后，可以根据染色体结构和数目的变异来判断生物的病因，比如是由于缺少了什么样的基因才导致的这种疾病。

血象

出现贫血，外周血涂片中有数量不一的泪滴型红细胞等异常红细胞形态，此外还可见幼红细胞、幼粒细胞及巨大的血小板。白细胞计数增减不一，但如短期外周血及骨髓中原粒细胞迅速显著增多，则应警惕慢性髓纤已转为急性白血病。血小板计数高低不一，可见大而畸形血小板，偶见到巨核细胞碎片。

骨髓象

• 纤维组织增生，骨硬度增加，骨髓穿刺时出现干抽现象，虽改变穿刺部位仍不易抽出髓液。有核细胞增生大多减低其比例和正常血涂片相当。粒系细胞增殖所占比例增加，原始细胞可见轻度增加。红系细胞减少，泪滴样红细胞易见。巨核细胞增殖，可见异型巨核细胞。

• 骨髓活检可见纤维组织弥漫性增生（网状纤维及胶原纤维均可见增多），纤维细胞逗点状、细长状，网状纤维条索状浸润造血组织，造血组织被纤维组织替代。网硬蛋白、骨质、骨小梁明显增多。

染色体检查

一些患者可见JAK2、V617F、CALR、MPL基因突变，BCR-ABL融合基因阴性。

X射线检查

可见全身骨质硬化现象，并呈现骨质致密度不均匀性增加，并伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃样”现象。可见骨小梁变粗或模糊，骨髓腔狭窄不明显、边缘不规则，骨膜呈不规则样增厚等。

肝脾肿大

B超可见肝脾肿大，甚至巨脾。进行脾穿刺和涂片可见髓外造血，即骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。

生化检查

生化检查可见血清碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素B12增高。血沉轻度增快，血尿中组胺含量增加，基础代谢率增高。

总之，若出现以上症状，尤其是外周出现泪滴型红细胞等异常红细胞形态，多部位骨髓穿刺表现为干抽应警惕骨髓纤维化的发生。

骨髓纤维化与慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症均属于骨髓增殖性疾病，并且在慢性髓性白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症这三种疾病晚期均可合并骨髓纤维化，需注意鉴别，主要根据血象和骨髓象进行区别。

慢性髓性白血病

是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，与骨髓纤维化病程极其相似，但慢性髓性白血病患者白细胞计数持续上升，有较长的白血病病程，并表现出明显的出血症状，无泪滴状红细胞，粒细胞计数>50x10^9/L，血小板计数正常或增多，中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低（而骨髓纤维化是增高），骨髓象以粒细胞增生为主，有80%的可能性转成急性粒细胞白血病，髓外造血较少，并且Ph染色体和BCR-ABL融合基因呈阳性（骨髓纤维化呈阴性），JAK2、V617F基因突变呈阴性。

真性红细胞增多症

是一种造血干细胞的克隆性慢性骨髓增殖性疾病，红细胞增多十分明显(>6.0x10^12/L)，通常无畸形及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒，临床表现为高血容量综合征，并有血栓表现，骨髓象以红细胞系增生为主，生存期较骨髓纤维化患者长。

原发性血小板增多症

原发性血小板增多症患者的血小板计数显著增高，并伴有异型血小板，骨髓象以巨核细胞系增生为主，可见幼巨核细胞增多极少转成急性粒细胞白血病，中位生存期较骨髓纤维化患者长10~15年。

由于骨髓纤维化临床中主要遵循早期和长期、积极而理性、综合治疗和全面达标、治疗措施个体化等原则，根据患者的骨髓纤维增生程度和临床表现采取对症治疗，一般主要以纠正贫血、抑制细胞增殖、改善脾肿大和骨髓造血情况进行治疗。如果患者未表现出明显症状，通常无需治疗。患者需要定期体检，观察身体健康状况以及疾病发展情况。

纠正贫血

雄激素

雄激素具有促进骨髓干细胞增值分化。提高肾脏促红细胞生成素的生成和释放作用。增加造血干细胞对促红细胞生成素的亲和性和敏感性。临床上常用雄激素制剂有丙酸睾丸酮、康复龙等，具有雄性化作用和蛋白质同化作用。

糖皮质激素

糖皮质激素具有刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，适用于出现溶血症状患者，血小板大量减少和出血患者。有肾毒性和耳毒性，不良反应较多，避免局部应用。临床上常用糖皮质激素制剂有地塞米松等。

促红细胞生成素

可刺激红细胞生成，改善骨髓造血环境，适于慢性肾衰竭伴有贫血的患者等。

细胞毒治疗

苯丁酸氮芥

苯丁酸氮芥是一种烷化剂，可与细胞的DNA发生交叉联结，干扰DNA及RNA的功能，从而抑制细胞增殖。但具有骨髓抑制的不良反应，容易加重贫血，肝肾功能不全患者慎用。

羟基脲

羟基脲是一类核苷二磷酸还原酶抑制剂，抑制核苷酸还原成脱氧核苷酸，从而干扰嘌呤和嘧啶的合成，干扰DNA合成，从而抑制细胞增殖。具有骨髓抑制等的不良反应，肝、肾功能不全患者慎用。

抗细胞增殖

干扰素α

抑制巨核细胞增生，减少血小板衍生生长因子、TGF-β释放，抑制原纤维细胞分裂和增殖，减少纤维化。

JAK2抑制剂

芦可替尼

芦可替尼是一种激酶抑制剂，作用靶点是JAK1、JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK信号涉及细胞因子受体对STATs信号转导物和转录激活和随后STATs定位至细胞核导致基因表达的调控。口服给予芦可替尼，可预防脾肿大，脾中JAK2 V617F突变细胞优先减少和减低循环炎症因子（如TGF-β、IL-6）。

骨髓纤维化患者出现巨脾症状或反复发生脾梗死，会导致脾功能亢进、门脉高压、甚至出现食管胃底静脉曲张甚至破裂而反复出血，可考虑脾切除术，但风险较大。巨脾患者脾常充血肿大常与周围组织黏连，造成间隙狭窄，侧支血运丰富，容易造成大出血以及损伤周围脏器。

脾照射

脾照射治疗可用于消除肿瘤侵犯所制脾肿大引起的压迫症状，在用于治疗骨髓纤维化引起的巨脾方面能够迅速缓解症状并能减少复发，避免化疗的毒副作用，是一种简便有效的方法。适用于巨脾并明显压迫症状，但又无进行脾切除术患者。

异基因造血干细胞移植

即骨髓抑制，适用人群较为狭窄。

输血

若患者贫血严重可进行输血治疗，来增加患者的红细胞数量，缓解疲劳、虚弱等症状。

骨髓纤维化患者目前尚不能治愈。

骨髓纤维化患者生物中位生存期为5年，也存在存活10年以上患者。

骨髓纤维化患者治疗开始后至少1个月复诊一次，检查血常规和骨髓象。

骨髓纤维化患者的合理饮食以促进患者症状减轻或延缓发展，合理、均衡地分配各种营养物质，蛋白质、脂肪、糖类合理全面摄入，不要偏食。合理控制总热量，合理餐次分配。多喝水，禁烟酒。宜食用清单易消化食物，忌食辛辣、温热食物，慎食肥甘油腻之品。

宜食清单易消化食物

骨髓纤维化患者脾肿大，脾功能亢进，脾胃虚弱，应食用一些软烂易消化食物。如小米粥、蒸蛋等。

宜食富含蛋白质、维生素的食物

提供身体所需营养，增强机体抵抗力，提高机体抗癌能力，减少并发症，如鸡蛋、牛奶、鱼、新鲜蔬菜、水果等。

忌食辛辣、温补食物

容易刺激肠胃加重病情。如酒、浓茶等。

注意骨髓纤维化患者心理变化以及病情发展程度，及时排除不良情绪，及时对症治疗，提高患者治病信心及生活质量。

• 进行适当户外活动和体育锻炼，保持积极心态和乐观情绪，增强体质。

• 家属应学习基本保健知识，了解用药禁忌，科学指导病人服药。

• 减少高嘌呤食物摄入如动物内脏、羊肉、牛肉、海鲜等，多喝水。

• 增加富含维生素C的水果蔬菜摄入，增加铁的吸收率。

• 避免使用抑制铁吸收的药物，如四环素等。

• 如果疼痛难以忍受，患者需要和医生进行沟通，合理使用药物控制疼痛。轻微的运动锻炼、伸展，让身体得到充分的休息也可以帮助减轻疼痛。

及时复诊，进行血象骨髓象检查，了解病情进展程度。

家属注意排除患者消极情绪，做好心理建设，注意观察其情绪，必要时需要善意谎言。

避免患者剧烈活动，并注意患者可能会因为贫血而出现头晕等症状，避免病人摔倒。日常用药应避免使用抑制铁吸收的药物，如四环素、非甾体抗炎药等，避免加重贫血，恶化病情。

由于骨髓纤维化病因尚不不明，目前还没有特异而有效的预防方法。但建立良好的生活习惯对预防疾病发生，或避免疾病进一步加重有益处。

对于50～70岁易发人群，要定期进行体检，且体检项目中可以增加血象等检查。

• 减少或避免接触有害物质如电离辐射、苯、甲醛等。

• 合理膳食，三餐规律，不偏食，营养均衡，可少食多餐。宜清淡饮食、低脂少油、少糖少盐，定时定量进餐。

• 戒烟戒酒，多参加体育锻炼，保持心情愉快。