肝豆状核变性是由ATP7B基因缺陷所致铜代谢障碍引起的，以肝脏与神经等系统功能障碍为临床特征的常染色体隐性遗传疾病。肝豆状核变性的患者临床表现多种多样，可累及肝脏、神经、精神、肾脏、血液与骨骼肌肉系统等。肝脏受累最为常见，患者可表现为单纯转氨酶升高、肝硬化、肝衰竭等；神经系统受累常见表现为震颤、强直、肌张力异常等，另外约有10%患者可表现为精神症状，包括抑郁、双向情感障碍等；眼部受累包括常见的K-F环(角膜色素环)与少见的晶状体前囊中央“太阳花”样白内障表现。治疗主要通过避免食用含铜多的食物、减少铜吸收药物、祛铜药物以及对症支持的综合治疗，预后较好。

根据肝豆状核变性的临床分型可分为肝型、脑型、其他类型及混合型。

肝豆状核变性是由ATP7B基因缺陷所致铜代谢障碍引起的以肝脏与神经等系统功能障碍为临床特征的常染色体隐性遗传疾病，好发于5~35岁人群。

肝豆状核变性的发病基础在于ATP7B基因变异，当ATP7B基因发生变异导致ATP7B功能不同程度受损后，导致其表达产物P型铜转运ATP酶功能异常，铜蓝蛋白结合转运铜离子的能力不同程度下降或完全缺失。铜离子不能有效地经胆汁排泌，导致其在肝细胞内蓄积，通过氧应激损伤等方式损伤线粒体等细胞器，进而引起肝细胞脂肪变、坏死与凋亡。肝细胞破坏后游离铜释放入血，在脑、肾、角膜等组织中沉积而致病。另外，未与铜离子结合的铜蓝蛋白在血液中半寿期缩短，导致肝豆状核变性患者血铜蓝蛋白下降。

肝豆状核变性分布于世界各地，患病率一般在(0.5~3)/10万。我国安徽地区的流行病学调查提示肝豆状核变性的发病率约为5.87/100000，患病率高的原因可能是由于该地区血亲联姻率较高。世界范围内发病男稍多于女，男性患者比女性患者更可能存在神经精神性疾病，但更少可能存在肝脏疾病，女性比男性更可能发生急性肝衰竭。

肝豆状核变性多见于5~35岁的人群，少数可迟至成年期，男性较女性稍多，以肝脏症状起病的患者平均年龄约11岁，以神经症状起病平均年龄约为19岁。

神经症状

主要表现为椎体外系症状，可出现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力障碍、表情怪异、静止性或者意向性震颤、肌强直、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、屈曲姿势及慌张步态等。

精神症状

主要表现为情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等，少数患者可出现幻觉、妄想、人格改变、自杀等，也可表现为记忆力减退、智力障碍、反应迟钝。

肝脏症状

多数患者可出现非特异性慢性肝病症状，如倦怠无力、食欲减退、肝区疼痛、肝肿大或者缩小，脾脏肿大以及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管-胃底静脉曲张，严重时会导致出血或者肝性脑病等。

眼部异常

K-F环(角膜色素环)是本病重要的体征，可见于95%~98%的患者，多数患者为双眼，个别为单眼，大多在出现神经系统受损征象时就可发现此环，位于巩膜与角膜之间，在角膜的内表面上，呈绿褐色或者金褐色，宽约1.3mm，光线斜照角膜时看得清楚，但早期常需用裂隙灯检查可发现。

多数患者有皮肤色素沉着，尤以面部和双小腿伸侧较为明显。此外，患者还可出现轻、中度贫血，骨骼损害常表现为骨骼畸形、关节疼痛等，累及肾脏损害表现为血尿、蛋白尿等。

肾功能障碍

铜离子在近端肾小管和肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿，少数患者还可出现肾小管性酸中毒。

内分泌紊乱

患者由于肝脏损害导致体内激素水平紊乱，可出现青春期延迟、月经不调或者闭经、男性乳房发育等。

普通人群出现不明原因的肝及肾功能异常(如黄疸、腹痛、血尿、蛋白尿等)、椎体外系症状(如肢体震颤、运动迟缓、步态不稳等)、精神症状(如嗜睡、动作怪异、抑郁等)、内分泌紊乱(如青春期延迟、月经不调或者闭经、男性乳房发育)等时应当优先就诊于神经内科，完善血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性、血清酮、肝肾功能等相关检查，明确诊断。

• 出现不明原因的肝区疼痛、肝肿大或者缩小，脾脏肿大以及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食管-胃底静脉曲张等症状。

• 出现不明原因的肾功能障碍、内分泌紊乱等表现。

• 出现不明原因的肢体舞蹈样及手足徐动样动作、肌张力障碍、表情怪异、肌强直、运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、屈曲姿势及慌张步态等症状。

大多数患者应就诊于神经内科。

• 因为什么症状就诊？

• 症状是从什么时候开始的？

• 家族中是否有人得过此病？

• 是否做过相关检查？

• 是否接受过治疗？

血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性

正常人铜蓝蛋白值为0.26~0.36g/L，肝豆状核变性的患者显著降低，甚至为零，血清铜蓝蛋白降低是重要的诊断依据之一，但患者铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。而血清铜氧化酶活性强弱与血清铜蓝蛋白含量成正比，因此测定铜氧化酶活性可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清蛋白相同。

人体微量铜

血清铜

正常人血清铜为14.7~20.5µmol/L，90%的患者血清铜可降低。

尿铜

多数患者24小时尿铜含量显著增加，未治疗时可增高数倍至数十倍，服用排铜药物后尿铜可进一步增高，待体内蓄积铜排出后，尿铜可逐渐降低；正常人尿铜排泄量少于50µg/24h，未经治疗患者多为200~400µg/24h，个别可高达1200µg/24h。

肝铜量

经体检及生化检查未确诊的病例测定肝铜量是必要的，多数患者肝铜含量在250µg/g干重以上(正常50µg/g干重)。

肝肾功能

肝损害为主要表现者可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低；以肾脏功能为主要表现者可出现尿素氮、肌酐增高以及蛋白尿等。

影像学检查

包括CT、MRI、X线，能进一步明确病变情况，也能为后续治疗提供参考价值。CT提示双侧豆状核区低密度灶，MRI提示双侧豆状核对称分布异常信号影，T1低信号、T2高信号，大脑皮质萎缩；约有96%的骨关节X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或者骨软化等，最常见于手部。

基因检测

肝豆状核变性的患者具有高度的遗传异质性，对症状前期患者或有家族遗传史者，可考虑做基因检测，但致病基因突变位点和突变方式复杂，尚不能取代常规检查。

目前国内对该病比较公认的诊断标准如下：

• 具有肝损害临床表现或神经系统症状。

• 血清铜蓝蛋白降低(<0.2g/L)。

• 24h尿铜升高(>100μg)。

• 裂隙灯下可见角膜K-F环(角膜色素环)。

注：具备以上1~3项者可拟诊为肝豆状核变性。

肝硬化

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害，早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。根据肝硬化无血清铜减低、尿铜增高、血清铜蓝蛋白和铜氧化酶显著降低等铜代谢异常，亦无角膜K-F环(角膜色素环)，即可明确鉴别。

小舞蹈病

小舞蹈病又称风湿性舞蹈病或Sydenham舞蹈病，多见于5~15岁女童，表现为不自主、无规律的急速舞蹈动作，肌张力降低和精神障碍。根据典型症状、有链球菌感染及无铜代谢异常即可明确鉴别。

帕金森病

帕金森病是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见，根据隐匿起病、逐渐进展的特点，单侧受累进而发展至对侧，表现为静止性震颤和行动迟缓，排除非典型帕金森病样症状即可作出临床诊断。根据帕金森病无铜代谢异常及角膜K-F环(角膜色素环)，可与肝豆状核变性区别。

肝豆状核变性的患者治疗以低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出为主，治疗越早效果越好。另外，严重脾功能亢进或急性肝功能衰竭者可进行手术治疗。

锌剂

常用的为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌以及甘草锌等，可竞争性抑制铜在肠道的吸收，促进粪铜排泄，同时，锌剂能增加肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白而减弱游离铜的毒性。

四硫钼酸铵

可在肠黏膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠吸收而随粪便排出，另外能抑制肠黏膜对铜的吸收，但是不能用作维持治疗，主要因为钼可滞留于肝、脾以及骨髓内。

D-青霉胺

治疗肝豆状核变性患者的首选药物，不仅可以络合血液以及组织的过量游离铜从尿中排出，而且与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性，少数患者可出现发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等不良反应。

三乙基四胺

也是一种络合剂，与青霉胺作用相类似，副作用较小。

二巯基丁二酸钠

是含有双硫基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中易与酶结合的铜离子结合，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿中排出，副作用较轻，牙龈出血和鼻出血较多，可有口臭、头痛、恶心、四肢酸痛等不良症状。

包括脾切除和肝脏移植，脾切除适用于严重脾功能亢进、长期白细胞和血小板减少、出血和感染的患者；而肝移植主要适用于治疗无效的严重患者。

大黄、黄连、姜黄、鱼腥草等由于具有利尿作用可促进铜的排泄，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。

肝豆状核变性的患者早期经正规治疗后可治愈。

早期发现肝豆状核变性的患者经正规治疗后不影响生存周期，发现较晚或者严重的患者预后较差，可减少生存期。

肝豆状核变性的患者需一个月后检测血清铜蓝蛋白、血清铜等相关化验指标，用于指导下一步治疗。

肝豆状核变性的患者需尽量避免食用含有铜的食物，同时服用促进铜排泄的高蛋白食物。

• 尽量避免食用含有铜的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、各种动物肝和血。

• 服用高蛋白食物促进铜的排泄，可多选用鸡蛋清、牛奶及奶制品等食物。

肝豆状核变性的患者应当避免使用含铜的物质以及饮用含铜量较高的水，并且定期复查肝功、铜蓝蛋白等相关化验。

• 避免使用含有铜的餐具或者炊具。

• 控制水铜的含量，可用净化金属离子的设备。

• 加强饮食管理，定期监测肝功能、铜蓝蛋白等相关指标。

肝豆状核变性的患者需要定期复查肝功能、肾功能、血清铜蓝蛋白、血清铜等相关指标。

肝豆状核变性的预防可进行基因检测，对于家族中反复出现此种疾病的情况，可考虑行试管婴儿。

• 若家族中曾经有出现肝豆状核变性的患儿，同族血亲应进行ATP7B基因检测，明确遗传的可能性。

• 孕前父母若有家族史，应进行基因检测，明确突变类型，然后待受孕11~13周以及16~22周，可分别取绒毛和羊水细胞，对已知突变基因进行检测。

做好婚前检查和产前检查，必要时可考虑终止妊娠或进行第三代试管婴儿。