血溢病在临床上又称为血溢病，是一组由缺乏遗传性凝血因子Ⅷ(FⅧ)、Ⅸ(FⅨ)或因子Ⅺ(FⅪ)引起的出血性疾病，包括血溢病A，即因子Ⅷ(又称抗血溢病球蛋白，AHG)缺乏症；血溢病B，即因子Ⅸ(又称血浆凝血活酶成分，PTC)缺乏症；血溢病C，即因子Ⅺ(又称血浆凝血活酶前质，PTA)缺乏症。血溢病的共同表现为内源性凝血途径缺陷，导致的内脏出血或外伤后出血不止，实验室检查表现为凝血酶原时间正常而部分凝血活酶时间延长。血溢病的发病率约5/10~10/10万，其中以血溢病甲最常见占85%，血溢病乙占10%~15%，血溢病丙则罕见。主要临床症状包括出血和血肿压迫，可导致关节畸形和贫血的并发症。目前主要是以替代治疗为主的综合治疗，预后不佳。

血溢病根据患者缺乏凝血因子的类型，可以分为血溢病A/血溢病甲(FⅧ缺乏)、血溢病B/血溢病乙(FⅨ缺乏)，血溢病C/血溢病丙(FⅪ缺乏)。其中血溢病甲和乙属伴X体隐性遗传，血溢病丙属于常染色体不完全显性遗传。

血溢病A（伴X染色体隐性遗传）

血溢病A的临床出血严重程度与循环血浆中功能性因子Ⅷ促凝活性(FⅧ：C)的水平密切相关。可分以下四型：

• 重型，约50％～60％的患者为重型患者，其血浆中凝血因子FⅧ∶C<2％，常在2岁以前就有严重出血，甚至结扎脐带时出血不止。

• 中间型，凝血因子FⅧ∶C为2％~5％，约占患者总数的25％~30％，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节腔出血。

• 轻型，约占15％～20％，凝血因子FⅧ∶C为5％~25％，出血多发生在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活。

• 亚临床型，凝血因子FⅧ活性为25％~40％，通常只在大手术后才发生异常出血。

血溢病B（伴X染色体隐性遗传）

• 血溢病B的临床出血严重程度与血溢病A接近，在分期上的因子活性数值有些不同。

• 血溢病B患者的临床分型为重型<1%、中间型在1%~5%之间、轻型>5%，亚临床型介于20%~30%。

血溢病C（常染色体不完全隐性遗传）

• 目前认为因子Ⅺ缺乏实系常染色体不完全显性遗传。临床可分纯合子与杂合子两型。前者因子FⅪ∶C浓度<20%，多数在3%~15%，而后者因子Ⅺ水平在20%~70%。因子Ⅺ缺乏症在三型血溢病中发生率最低。

• 据国外报道，本型患者的出血倾向较血溢病A、B显著减轻。本病自发性出血及关节、肌肉出血均较少见。但国内所见的病例有所不同，可有明显的自发性出血现象，表现鼻衄、牙龈出血、皮下紫癜、月经过多、咯血和消化道出血等，关节血肿偶见，并有导致肌肉萎缩的报道。

血溢病是一组典型的基因缺陷遗传病，血溢病甲、乙均为伴X染色体隐性遗传。血溢病丙为不完全性隐性遗传，男女均可发病或是传递者。约1/3患者无家族史，这可能是隔代遗传或基因突变所致。

伴X染色体隐性遗传

正常人体内有且仅有两条性染色体女性为XX，男性为XY，形成胚胎时从男女双方处各取一条性染色体组成胚胎基因，性别则取决于从男方的遗传物质中继承的是X染色体还是Y染色体。血溢病甲和乙的致病基因位点就在X染色体上，因以血溢病A举例，它可能出现以下情况：

• 血溢病A男性患者与正常女性结婚，其儿子100%正常，女儿100%为携带者，不会有血溢病A出现。

• 正常男性与血溢病A女性携带者结婚，其时携带者本人的遗传表现型常不显著，但通过突变基因把疾病传递给子女，所生儿子中50%为正常，50%为血溢病A患者。而女儿50%为携带者，50%为正常。

• 血溢病A男性患者与血溢病A女性携带者结婚，所生儿子半数为血溢病A患者，半数为正常。理论上，女儿半数为携带者，半数为血溢病A患者。

• 正常男性与血溢病A女性结婚，儿子100%为血溢病A患者，女儿100%为血溢病A携带者。

• 第五种情况即二者都为血溢病A患者，那么无论儿女均为血溢病患者，但现实生活中，这种情况基本不可能出现。

通过以上的情况可以总结出以下的规律：

• 具有隔代交叉遗传现象。

• 患者中男多女少。

• 女患者的父亲及儿子一定为患者，简记为“女病，父子病”。

• 正常男性的母亲及女儿一定表现正常，简记为“男正，母女正”。

• 男患者的母亲及女儿至少为携带者。

常染色体不完全显性遗传

不完全显性(incompletedominance)称为半显性(semidominance)，这种遗传方式是指杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子的表型之间，也就是说，在杂合子中，隐性基因的作用也有一定程度的表现，这种遗传方式叫做不完全显性遗传。即只要患者携带致病基因就会出现发病情况。假设正常基因为A，病变基因为a，那么正常人为AA，杂合子为Aa，纯合子为aa。杂合子多数病情较轻或者不发病，而纯合子较杂合子多病情严重。

基因突变

对于部分家族中无血溢病患者的人群来说，可能来源于基因突变，在父亲的精囊中，母亲妊娠的过程中，遗传物质或者胚胎内的基因点位突变，可能出现本病。引起突变的原因可能为外界辐射、化学物质的污染等情况。

血溢病常见于男性，女性患者极其罕见。欧美国家的发病率约为5/10~10/10万人口。日本10.4/10万人口，据1992年我国24个省市37个地区普查其发病率为2.72/10万人口。

有家族史者

血溢病为典型的性联隐性遗传，有家族遗传倾向，有家族史者发病率明显升高。

出血症状

周身各处易发生为本病的主要表现，终身轻微损伤或手术后有持久出血倾向。血溢病甲、乙临床表现相似，出血症状出现越早病情越重。血溢病甲多在婴儿开始学爬、学走时发病，生后9个月内发病者少，偶见新生儿断脐时出血不止，轻症患儿可至成年后才发现。血溢病乙重型患儿少见，轻症患儿多，多在2岁内发病，少数迟至5~6岁。

关节出血

是血溢病甲患儿的特殊表现之一，约见于75%的血溢病甲患者。常发生在运动及创伤后，婴儿多为踝关节受累，儿童以膝关节受累常见。出血前有轻度不适，继而关节局部红、肿、热、痛，活动受限。如出血量少，治疗及时，关节血肿可被吸收。但关节的反复出血常导致关节软骨破坏，关节腔变窄，关节周围肌肉萎缩形成慢性血溢病性关节炎，甚至关节畸形、功能丧失。

肌肉出血和血肿

以下肢、前臂、臀部多见。深部血肿有相应部位疼痛、压迫症状。如出血量多，可引起休克、贫血、黄疸及全身发热。皮下、齿龈、口腔及鼻黏膜易于受伤故为出血多发部位，但皮肤黏膜出血并非为本病的特征，皮肤瘀点、瘀斑少见。如出血发生在咽、喉易引起窒息。消化道出血、血尿亦常见，小儿血尿易误诊为“肾炎”。儿童脱牙或外科手术如拔牙、扁桃体摘除术等若不采取相应措施，会引起持久的渗血或出血。颅内出血少见，可以是自发性，但通常由外伤引起，常危及生命，对伴有剧烈头痛的血溢病患儿应警惕颅内出血或硬膜下出血的可能。

血溢病的患者可以出现全身乏力、面色苍白、低热等症状。脑部出血患者有头痛、意识障碍、癫痫发作等症状。

关节畸形

长期反复关节内出血导致关节滑膜增厚，滑膜血管增生，长期积液导致关节及关节软骨破坏出现关节畸形。

贫血

长期反复出血导致患者出现贫血，表现为面色苍白、四肢无力等症状。

当反复出现出血和血肿压迫的症状及时就诊血液科，行筛选试验、纠正试验、临床确诊试验、基因诊断试验明确诊断。注意与血管性血友病、FⅪ缺乏症、获得性血友病相鉴别。

• 当反复出现出血和血肿压迫的情况下需要需要在医生的指导下进一步检查。
  

• 出血反复发作影响日常生活应及时就医。
  

• 血肿压迫出现癫痫、晕厥、意识丧失的情况应立即就医。

患者优先考虑去血液科就诊。

• 因为什么来就诊的？
  

• 目前都有什么症状？(如出血、血肿)
  

• 在什么条件下，出血加重或缓解？
  

• 有无家族遗传性血液疾病？
  

• 既往有无其他的病史？

筛选试验

通过观察，患者的出血时间、凝血酶原时间、血小板计数、血小板聚集功能正常，而活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，但APTT不能鉴别血溢病的类型。

纠正试验

常用凝血活酶生成试验Biggs法(BTGT)、简易凝血活酶生成试验(STGT)作为血溢病的纠正试验。正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有FⅧ、FⅪ，正常血清中含有FⅨ、FⅪ，因此，如果患者STGT仅被硫酸钡吸附正常血浆纠正时，为FⅧ缺乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如两者皆可纠正，则为FⅪ缺乏症。借此可将三种凝血因子缺乏加以鉴别。

临床确诊试验

FⅧ活性测定辅以FⅧ：Ag测定和FⅨ活性测定辅以FⅨ：Ag测定可以确诊血溢病A和血溢病B，同时根据结果对血溢病进行临床分型；同时应行vWF：Ag测定(血友病患者正常)可与血管性血友病鉴别。

基因诊断试验

主要用于携带者检测和产前诊断，目前用于基因分析的方法主要有DNA印迹法、限制性内切酶片段长度多态性等。产前诊断可在妊娠第10周左右进行绒毛膜活检确定胎儿的性别及通过胎儿的DNA检测致病基因；在妊娠的16周左右行羊水穿刺。

• 多为男性患者，有或无家族史。
  

• 有肌肉、关节腔或深部组织出血或手术创伤后过量出血的表现。
  

• 实验室检查PT正常，APTT延长，亚临床型可正常，血小板计数、出血时间、凝血酶原时间正常，FⅧ∶C、FⅨ∶C减少或FⅪ∶C减少。

• 排除继发性相应凝血因子减少。

血管性血友病

为常染色体遗传性疾病，两性均可发病；出血好发于黏膜和内脏，很少累及关节腔及肌肉深部，罕见关节畸形，随着年龄增长出血症状减轻；实验室检查发现出血时间延长，血小板黏附率降低，多数患者的血小板对瑞斯托霉素无凝集反应，血浆中FⅧ∶C/VWF∶Ag比例增高或正常，血浆中VWF减少或结构异常，以此鉴别。

获得性血友病

非血友病患者血液中存在FⅧ或FⅨ抑制物。患者多为70岁以上老年人，其余患者多数有自身免疫性疾病基础。获得性血友病患者血液中可检测到FⅧ抗体，与血友病A鉴别应不难。

血溢病的治疗原则是以替代治疗为主的综合治疗，包括家庭治疗、基因疗法、局部止血治疗、药物治疗及手术治疗，血溢病一般需要长期持续性治疗。

替代疗法

目前血溢病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血溢病出血最重要的措施。替代疗法的原则是根据FⅧ或FⅨ的半衰期、稳定性以及出血严重程度、手术大小及范围，针对性地选择合适的血液制品，剂量和给药方法。

血溢病A

主要制剂有基因重组的纯化FⅧ、FⅧ浓缩制剂、新鲜冰冻血浆、冷沉淀物(FⅧ浓度较血浆高5~10倍)以及凝血酶原复合物等。主要是输注不同的因子Ⅷ浓缩剂，目的是使患者血浆中的因子Ⅷ水平达到正常人的20%以上，即可出现明显的止血效果。但对重型病例，或拟进行较大外科手术前，那么血浆因子Ⅷ的浓度需提升至正常值的50%以上，直至创伤愈合。所用制品目前已有很大进展。

血溢病B

由于市场上目前因子Ⅸ浓缩剂供应量较少，故也可采用凝血酶原复合物(PCC)、新鲜血浆和基因重组因子Ⅸ制剂等。临床上，当输注后血浆FⅨ浓度达到正常人的20%水平时，即可起有明显止血效果。但当出血严重或施行大手术时，需将血浆FⅨ:C提高到正常人的50%~80%，直至出血停止。

血溢病C

因为凝血因子Ⅺ比因子Ⅸ更稳定，故储存的全血或血浆均有效。如患者需做某种重大手术，为达止血目的，须使因子Ⅺ水平保持在50%以上，而当给予新鲜血浆或新鲜冰冻血浆4.5ml/kg体重时，可使因子Ⅺ浓度提升约10%。输人的因子Ⅺ活力半寿期约为60h，故在术后2~3天可发生继发性出血现象。因此术后仍应间断给予少量血浆，以策安全。

血溢病A/B均可应用的药物

肾上腺皮质激素

可使血管壁上的黏多糖增多，使血管壁的通透性降低，泼尼松可在关节腔、口腔和血尿时酌情使用，且可与上述替代治疗合用，疗程以1~2周为宜。

抗纤溶药物

在轻型病例的出血可用，亦可与替代治疗联合应用，对口腔出血和拔牙出血有一定效果，但对伴血尿和肾功能不全的病例慎用。常用的有6氨基已酸，止血环酸和对羧基苄胺等。

血溢病A的其他药物

安络血(安特诺新、卡巴克洛、carbazo-chrome)

本品能降低毛细血管的通透性，使受伤的毛细血管端收缩而止血，适用于血溢病A患者的关节、肌肉和咽喉部出血，对脑出血和血尿应慎用，静脉滴注效果较好。

炔诺酮

口服避孕药炔诺酮对血溢病A的疗效及作用机制尚有争论。炔诺酮对本病泌尿道出血有较好疗效。间断用药副作用轻。有肝、肾疾病者慎用。

达那唑(danazol)

本药是一种人工合成的同化激素，可减少血浆制剂的用量，用药后可使部分血溢病A患者血浆FⅧ:C浓度升高，常在用药后1周达到高峰。

1-脱氨基-8-D精氨酸加压素

长期以来，人们希望能发现一种既能取代或部分取代替代疗法，又很少有副作用的药物。1968年，捷克斯洛伐克科学院有机化学与生物化学研究所合成了具有强抗利尿作用的尿崩症新药，即加压素类似物“1-脱氨基-8-D精氨酸加压素(1-deamino-8-Dargininevaspressin，DDAVP)”，它除有抗利尿作用外，尚有提高因子Ⅷ活性和使纤溶酶激活因子(PA)浓度上升的作用。但因子Ⅷ和PA浓度上升的机制不明，可能与该药作用下，蓄积在血管内膜中的PA和因子Ⅷ被释放有关。本药适用于轻、中型血溢病A，因子Ⅷ浓度较低的携带者和患者。理论上，对轻、中型血溢病A患者出血意外或小手术时DDAVP应首选，而不应任意采用因子Ⅷ浓缩剂。

• 对于反复关节出血导致的慢性滑膜炎患者，可行滑膜切除术，对于病情严重能通过患者，已经出现关节强直及畸形的患者，可在补充足量FⅧ或FⅨ的前提下，行关节成型术、关节融合术或人工关节置换术。

• 部分患者有时还会因出血造成骨质破坏形成血溢病假瘤，前期多采取保守治疗，当保守治疗无效。且假瘤呈进行性增大，压迫局部血管神经，可诱发病理性骨折时，可采取手术切除。

替代疗法

目前血溢病的治疗仍以替代疗法为主，即补充缺失的凝血因子，它是防治血友病出血最重要的措施。替代疗法的原则是根据FⅧ或FⅨ的半衰期、稳定性以及出血严重程度、手术大小及范围，针对性地选择合适的血液制品，剂量和给药方法。主要制剂有基因重组的纯化FⅧ、FⅧ浓缩制剂、新鲜冰冻血浆、冷沉淀物(FⅧ浓度较血浆高5~10倍)以及凝血酶原复合物等。

家庭治疗

血溢病患者的家庭治疗在国外已广泛应用。除有抗FⅧ：C抗体、病情不稳定、小于3岁的患儿外，均可安排家庭治疗。血友病患者及其家属应接受有关疾病的病理、生理、诊断及治疗知识的教育，家庭治疗最初应在专业医师的指导下进行。除传授注射技术外，还包括血液病学、矫形外科、精神、心理学、物理治疗以及艾滋病、病毒性肝炎的预防知识等。

基因疗法

已有实验研究成功将FⅧ及FⅨ合成的正常基因，通过载体以直接或间接方式转导入动物模型体内的方法，以纠正血溢病的基因缺陷，生成具有生物活性的FⅧ或FⅨ。但应用于临床有待进一步的探索和研究。

局部止血治疗

由于本病患者易出血，因此对于患者来说止血治疗在日常生活中是非常重要的。当发生皮肤外伤、鼻、齿龈出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、吸收性明胶海绵等沾鲜血或新鲜血浆敷于伤口处，大而深的伤口清创消毒后，以消毒棉球蘸凝血酶、组织凝血活酶或新鲜血浆涂于伤口，并加压包扎，局部冷敷。早期关节出血者，宜卧床休息，患肢夹板固定，置于功能位，冰袋和弹力绷带包扎。严重关节出血在补足所缺乏的因子和严密消毒后，可抽出积血，加压包扎。出血停止、肿痛消失后需进行适当体疗或牵引，防止关节畸形。

血溢病患者目前无有效的手段根治，只能通过长期持续性治疗和自身预防外伤来影响病情进展，预防出血。

血溢病经过及时有效的治疗预期寿命可与正常人接近。

血溢病部分治疗不及时者会出现关节畸形的后遗症。

患者需要每年定期复查血液学检查和影像学检查。

血溢病患者日常避免食用抑制血小板聚集的食物，避免食用粗纤维的具有刺激性的食物。适当补充富含维生素和营养的物质有助于身体恢复。

• 不能吃食物中含有抑制血小板聚集的食物，比如说鱼肉、海鲜、黑木耳等，鱼肉中还有的一种叫做20c5烯酸的物质能够抑制血小板的凝集，其可以加大患者的出血症状，所以不要吃过多的鱼肉，尤其是含脂肪较多的一些鱼肉。
  

• 不能吃一些粗纤维的具有刺激性的食物，比如说竹笋、肉骨头。
  

• 应该多吃一些蛋白质，比较容易消化的食物为主，比如蛋黄、菠菜、肝脏和新鲜的蔬菜等不仅可以补充凝血因子而且还可以补充体内所需要的营养物质。
  

• 血溢病患者在饮食方面还应该多吃一些富含维生素的物质，比如说茄子，茄子具有活血散瘀功能，还具有清热解毒之功效，是比较适合患者食用的，白菜所含有的微量元素也是很高的，具有治疗消化不良，胃阴不足等症状，对于血溢病患者也极具很好的疗效。

血溢病患者的护理主要是加强自我保护，预防损伤出血，避免肌肉或皮下注射和手术，禁用阿司匹林、非甾体类抗炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物。患者需要每6~12个月复查血液学检查和影像学检查监测病情。

• 患者日常生活中需禁用阿司匹林、非甾体类抗炎药及其他可能干扰血小板聚集的药物。

• 对患儿家长应自幼养成安静生活习惯，加强照护，避免剧烈活动，防止碰撞，避免外伤。

• 患者日常生活中可以进行一些舒缓的运动，以提高身体的灵活性和机体强度，但是不能进行如足球、棒球、篮球等对抗性运动，不建议进行快跑、骑自行车等容易发生跌倒的运动。同时进行户外运动时，建议佩戴护具，减少外伤发生的可能。

• 家庭治疗时，需遵医嘱及时输注凝血因子，认真阅读说明书，按要求输注，输注时严密观察有无不良反应，因子替代疗法的不良反应主要有过敏、发热、溶血反应、弥散性血管内凝血、感染病毒性疾病等，大量反复应用者可出现肺水肿。严重不良反应者，需停止输注，及时报告医生协助处理。

• 日常生活中注意局部止血，对表面创伤，鼻或口腔出血可局部压迫止血。口、鼻出血也可用浸有0.1%肾上腺素的棉球、明胶海绵压迫，后立即送往医院。肌肉、关节出血早期，用弹力绷带加压包扎，局部冷敷，抬高患肢、制动并保持其功能位。

• 注意预防致残，关节出血停止、肿痛缓解后，应逐渐增加活动，以防畸形。已致慢性关节损害者，需坚持进行康复指导与训练，这是患者家属要给予病人鼓励。

治疗和生活期间，家属应时刻观察患者皮肤黏膜瘀斑、出血点有无增加，生命体征、神志是否出现异常，深部组织出血者注意观察血肿的范围及消退情况，当患者身体耳鼻口等部位出血、伴脉搏减弱、体表瘀斑增加时，要立即送往医院组织抢救。

家属应如实告知患者病情情况避免引起恐慌，以及日常注意事项避免出现意外。和患者交流沟通心理想法，倾听患者的不适并给予帮助。

家庭治疗及综合性血友病诊治中心的定期随访。

由于血溢病目前尚无根治方法，因此预防更为重要。建立遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要方法。

遗传咨询，严格婚前检查，加强产前诊断，是减少血友病发生的重要早期筛查方法。

• 血溢病的发生无法预防，目前只能采用相应手段在患者的生活中积极预防出血。

• 有血溢病患者家人的患者，特别是女性患者，应做基因检测，产前诊断，进行优生优育。