hhh综合征即高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症综合征，是编码线粒体鸟氨酸转运蛋白-1的SLC25A15基因(又称为 ORNT1基因)突变导致的一种罕见的尿素循环障碍性疾病，为常染色体隐性遗传病。典型实验室检查表现为血氨、血鸟氨酸及尿同型瓜氨酸升高，起病年龄及临床表现差异性较大，早期诊断困难，目前缺乏特效治疗方法，尚不能治愈。

hhh综合征因为编码线粒体鸟氨酸转运蛋白-1的SLC25A15基因(又称为ORNT1基因)突变，而导致的一种罕见的尿素循环障碍性疾病，好发于有hhh综合征家族史的人群。

hhh综合征是由于编码线粒体鸟氨酸转运蛋白-1的SLC25A15基因(又称为ORNT1基因)突变，导致线粒体膜上鸟氨酸转运体障碍，鸟氨酸转运受阻，不能进入线粒体参与尿素循环代谢，导致鸟氨酸在血中滞留，尿素循环障碍，血氨及血鸟氨酸升高。另一方面，线粒体内鸟氨酸水平下降，氨甲酰磷酸无法与鸟氨酸充分结合形成瓜氨酸，累积增多的氨甲酰磷酸即通过旁路代谢生成乳清酸及尿嘧啶，部分与赖氨酸结合形成同型瓜氨酸，由尿中排泄，引起高同型瓜氨酸尿症。总之，该病是由于基因突变所导致的尿素循环障碍，引起血氨、血鸟氨酸以及同型瓜氨酸升高，继而引发临床表现。

物理因素

孕妇在怀孕期间接触X射线、γ射线等电离射线可能会诱发基因发生突变，从而有可能诱发患病。

化学因素

怀孕期间接触能够改变DNA化学结构的诱变剂，如亚硝酸和烷化剂等使DNA复制和转录出现差错而导致突变，从而有可能诱发患病。

生物因素

若怀孕期间接触了一些逆转录病毒，如乙肝病毒将其自身的DNA导入到人细胞DNA中，引起基因突变，从而有可能诱发该病。

hhh综合征为罕见的常染色体隐性遗传病，据研究报道欧美的发病率约为1/350000。2018年5月11日，该疾病被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第一批罕见病目录》。

由于hhh综合征为常染色体隐性遗传病，所以有hhh综合征家族史的人群发病率相对较高。

• 新生儿48小时内多无症状，临床主要表现为嗜睡、纳差、 昏迷等。

• 成人期起病者相对罕见，且症状较为轻微，平素血氨可正常，但多存在蛋白不耐受表现，或为素食主义者，可间断出现轻度精神行为异常，于饮食改变(高蛋白饮食)后出现症状加重。

• 急性期表现主要为高氨血症，引起嗜睡、昏迷、癫痫发作或精神行为异常等一系列神经系统症状。而线粒体功能异常可导致肝细胞受损，影响肝脏功能，如凝血因子合成受限，出现凝血障碍等症状，部分患者以肝功能衰竭起病。

• 慢性期症状以神经系统功能障碍较为突出，认知障碍较为普遍，部分患者也可出现运动障碍，包括痉挛步态，小脑症状如共济失调、眼震、构音障碍等，而癫痫则主要为肌阵挛发作较为多见。

当患者出现呕吐、嗜睡、昏迷、痉挛、癫痫等疑似hhh综合征临床表现时应该及时就医，通过头颅CT、MRI、基因分析等检查明确诊断，需要注意与引起高氨血症、高鸟氨酸血症、同型瓜氨酸尿症的疾病以及神经系统疾病相鉴别。

当出现以下情况时应及时就医：

• 新生儿、婴儿或儿童出现呕吐、嗜睡、昏迷等情况。
  

• 出现痉挛、癫痫等神经系统症状时。

• 新生儿、婴儿或儿童发病建议就诊于小儿内科。
  

• 若出现成年期发病，如癫痫、痉挛等，建议就诊于神经内科。

• 患者父母从事的是什么职业？母亲多少岁？

• 是否出现厌食高蛋白食物的情况？

• 是否出现意识障碍或精神行为失常？

• 是否出现呕吐、昏迷等？

• 是否在其他医院进行过治疗？

实验室检查

可检查出患者是否有血氨、血鸟氨酸及尿同型瓜氨酸升高。但新生儿早期由于摄入蛋白质有限，可存在假阴性结果。

影像学检查

包括头颅CT及MRI，可显示患者是否有弥漫性脑萎缩，小脑、脑干、脑白质病变。

皮肤成纤维细胞SLC25A15基因(ORNT1)活性测定

皮肤成纤维细胞SLC25A15基因(ORNT1)活性测定可检查出患者活性是否为正常对照的20%~25%。

基因分析

SLC25A15基因分析及成纤维细胞线粒体标记的14C-鸟氨酸转运能力评估为确诊标准。

如出现以下症状及检查结果时可对该疾病进行诊断：

临床症状

在相应年龄阶段出现的症状、体征等。如新生儿出现嗜睡、纳差、昏迷，成年人出现蛋白不耐受或精神行为异常等。

辅助检查结果

阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿。肌肤或肝脏成纤维细胞内SLC25A15基因(ORNT1)活性降低，SLC25A15基因分析是检测该病的金标准。

既往病史

婴幼儿或儿童的家族中是否患过该病，可帮助诊断。

hhh综合征需与引起高氨血症的疾病、引起高鸟氨酸血症的疾病、引起同型瓜氨酸尿症的疾病以及一些神经系统疾病相鉴别。

引起高氨血症的疾病

包括赖氨酸尿性蛋白耐受不良、有机酸尿症、脂肪酸代谢障碍和引起尿素循环障碍的遗传代谢性疾病等，引起尿素循环障碍的疾病通常表现为代谢性碱中毒和血氨升高。hhh综合征因为编码线粒体鸟氨酸转运蛋白-1的SLC25A15基因突变而导致的，通过血浆氨基酸分析、尿氨基酸分析、尿有机酸分析和尿液乳清酸测定可进行鉴别。

引起高鸟氨酸血症的疾病

鸟氨酸氨基转移酶缺乏症是引起血浆鸟氨酸浓度慢性升高的唯一其他病症，该病主要累及眼睛，表现为夜盲、白内障和视网膜脉、络膜萎缩等，但无神经系统病变，血氨和血谷氨酰胺处于正常水平，尿同型瓜氨酸和乳清酸阴性。hhh综合征可引起嗜睡、昏迷、癫痫发作或精神行为异常等一系列神经系统症状，以此可以相互鉴别。

引起同型瓜氨酸尿症的疾病

如赖氨酸尿性蛋白耐受不良和精氨酸酶缺乏症等。赖氨酸尿性蛋白耐受不良患者的生化特点为尿持续排泄同型瓜氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸，血浆鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸浓度降低，并可伴有高氨血症。精氨酸酶缺乏症的患儿血浆精氨酸浓度增加，尿液中同型半胱氨酸及精氨酸阳性。hhh综合征为阵发性或餐后高氨血症、持续性高鸟氨酸血症和同型瓜氨酸尿，以此可进行鉴别。

神经系统疾病

如脑瘫和早发性遗传性痉挛性截瘫等。但该病一般表现为神经功能障碍，早发性遗传性痉挛性截瘫主要症状为下肢无力和痉挛，而无血液改变；但hhh综合征表现为血氨、血鸟氨酸及尿同型瓜氨酸升高，部分患者有肝酶升高及凝血功能异常，以此可相互鉴别。

hhh综合征目前缺乏特效治疗方法，目前多为急性治疗和长期管理相结合。患者可通过饮食管理稳定病情，急性期治疗与其他尿素循环障碍性疾病相同，需要终生治疗。

急性期时，当血氨浓度≥100~125umol/L时，患者应立即纠正高氨血症：

• 24小时内停止摄入蛋白质。
  

• 联合精氨酸、瓜氨酸、葡萄糖、苯甲酸钠、苯乙酸钠等治疗，将血氨维持于正常水平。
  

• 静脉注射葡萄糖以纠正高氨血症。
  

• 一线药物治疗无效则予血液透析治疗，快速降氨，以保护大脑及肝脏。

肝移植可作为多种严重遗传代谢性疾病的根治方法，它可以改善尿素循环，提高生存质量。

• 多应用精氨酸或瓜氨酸口服辅助治疗，既往有学者试用补充鸟氨酸治疗，但治疗效果欠佳，且大剂量鸟氨酸可能导致视网膜病变，故目前不做推荐。而其他研究表明，补充瓜氨酸能更加有效调整代谢，并能避免继发性肌酸缺乏的发生。

• 苯乙酸钠和苯甲酸钠等氮清除剂可促进氨排泄。

hhh综合征为常染色体隐性遗传病，不能治愈，只能缓解症状。

hhh综合征的患者如果积极治疗，不会影响寿命。但如果未得到及时、有效治疗，会造成新生儿死亡。

hhh综合征患者的后遗症可能有发育缓慢、生长迟缓、学习障碍等。

hhh综合征患者应遵医嘱，随访2年，每3个月到医院定期检查血氨、肝酶和凝血功能等。另外也需要长期随访追踪疗效。

hhh综合征患者在饮食方面应该限制蛋白质的摄入，以糖类及脂肪为主提供能量，同时注意补充其他必需氨基酸，如瓜氨酸、精氨酸等。

• 限制蛋白质的摄入，如瘦肉、鸡蛋、牛奶等需要限制食用。
  

• 多吃富含精氨酸或瓜氨酸的食物，如泥鳅、海参、墨鱼等富含精氨酸。西瓜果肉富含瓜氨酸。
  

• 多吃新鲜水果和蔬菜，蔬菜里富含大量的维生素，可以增强体质，缓解肝脏负担，避免出现肝衰竭。

hhh综合征患者的护理以保持良好的心态和生活习惯为主，血氨、尿氨基酸等维持正常水平，另外注意避免感染。危重患者应该加强看护。

• hhh综合征患者应注意口服用药，清楚药物的剂量、服用方式等，切忌擅自服药。

• hhh综合征急性期患者注意避免感染，可遵医嘱口服抗生素或抗生素灌肠，预防感染，以防止肠道滋生细菌产生氨。

hhh综合征为常染色体隐性遗传病，需要长期护理、终生治疗。所以家属要给予患者充分的信心和安全感，患者要有一个乐观的生活心态。

疑似hhh综合征的患者，应该采取基因测序技术确定SLC25A15基因(ORNT10是否有致病性突变。90%患者可找到致病性突变。或者采用PCR、MLPA或者染色体芯片技术检测是否存在基因缺失。

遗传咨询

hhh综合征为常染色体隐性遗传。通常情况下，先证者双方均为不发病的突变携带者，先证者的同胞发病概率为25%，无症状的突变携带者的概率为50%，正常个体的概率为25%。先证者家庭通过基因检测确定杂合子携带者，进行遗传咨询。

产前诊断

如果先证者的父母再次妊娠，可取羊水或绒膜标本提取DNA完成胎儿的基因检测。