先天性纯红细胞再生障碍性贫血,是一种罕见的先天性再生不良性贫血。本病发病原因不明,部分患者有家族史,提示可能与遗传有关。35%患儿出生时即表现为贫血,常于生后2周至2年确诊,表现为大细胞或正细胞正色素性贫血、网织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高。临床中主要免疫抑制剂治疗、输血治疗、药物治疗、造血干细胞移植、基因治疗,先天性纯红细胞再生障碍性贫血为终身疾病,目前尚不能治愈。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血的病因和发病机制极为复杂,至今未完全阐明。先天性纯红细胞再生障碍性贫血具遗传特性,家族性先天性纯红细胞再生障碍性贫血属常染色体显性遗传,在直系亲属有先天性纯红细胞再生障碍性贫血病史者中好发,无传播途径和诱发因素。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血,具遗传特性,家族性先天性纯红细胞再生障碍性贫血属常染色体显性遗传。
推测先天性纯红细胞再生障碍性贫血发病机制可能与酪氨酸激酶受体/配体系统有关。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者Epo与EpoR基因表达及其蛋白质结构均无异常,亦不存在抗EpoR抗体,但尚不能完全除外先天性纯红细胞再生障碍性贫血存在Epo与EpoR结合后信号传递异常。
先天性纯红细胞再生障碍性贫患者红细胞前体包括红细胞系集落形成单位和红细胞早期集落形成单位数量减少和功能障碍。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血可能与T抑制细胞有关。
由于先天性纯红细胞再生障碍性贫血颇为少见,其确切的发病率难以确定,欧洲的回顾性研究表明先天性纯红细胞再生障碍性贫血发病率约为(15~7.3)/106出生活婴。男女发病率之比为1.1∶1。大部分为散发病例,约10%~25%有家族史。
直系亲属有先天性纯红细胞再生障碍性贫血病史者。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血,苍白是主要的临床表现,其他的症状包括发育不良,顽固性腹泻,以及厌食,出生时体重低或早产。容易并发急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、骨源性肉瘤。
面色苍白是主要的临床表现,患儿在病情发展期间还会表现出精神萎靡、嗜睡、易发生感染等表现。诊断时的中位年龄是2~4个月,90天以上的患者在1岁以内确诊,婴幼儿患者一般不伴有外周血白细胞及血小板减少,但随着年龄增长,少数患者可呈现不同程度的白细胞和(或)血小板减少。
其他的症状包括发育不良,顽固性腹泻,以及厌食。出生时体重低或早产,40%以上的患者合并先天畸形,包括拇指畸形(半脱位、多余、两叉、三指节畸形、鱼际扁平伴有或不伴有挠动脉搏动缺失),颅面部畸形(愕裂或高弓形愕、眼距过宽伴鼻梁扁平、斜视、上睑下垂、白内障),泌尿生殖器官畸形或多器官畸形,畸形的发生及严重程度在男女患者是相似的。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血容易并发急性非淋巴细胞白血病,急性非淋巴细胞白血病可发生于任何年龄,无明显年龄的发病高峰,男女之间无差异。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血也有可能并发急性淋巴细胞白血病,起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能,同时也可侵及骨髓外的组织,如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。
最常见的骨恶性肿瘤,它来源于有成骨潜能的间叶细胞,由恶性增殖的肉瘤细胞直接产生肿瘤性骨样组织或不成熟骨,也称为成成骨源性肉瘤,是指瘤细胞能直接产生肿瘤骨及骨样组织的一种恶性结缔组织肿瘤,先天性纯红细胞再生障碍性贫血也可并发骨源性肉瘤。
直系亲属有先天性纯红细胞再生障碍性贫血病史者,发现婴儿有苍白,贫血等临床症状时,应及时就医,应去血液科就诊,需要做血常规、骨髓细胞学检查来帮助确诊。需要与与范可尼贫血、皮尔逊综合征进行鉴别。
对于高危人群(直系亲属有先天性纯红细胞再生障碍性贫血病史者),发现婴儿有苍白,贫血等临床症状时,应及时就医。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者应去血液科就诊。
因为什么来就诊的?
目前都有什么症状?(面色苍白、发育不良等症状)
出现症状多久了?
既往有无其他的病史?
家人亲属是否患有此种疾病?
先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种比较少见的贫血,血常规显示其特点是贫血显著,白细胞和血小板正常。骨髓中红细胞系统极度减少,而粒细胞和巨核细胞系统增生正常。
骨髓象骨髓穿刺具有决定性的诊断意义。骨髓增生活跃,虽然血清中红细胞生成素增多,但骨髓中红细胞系统增生极度低下,各阶段红系幼稚细胞减少或缺如,一般占5%以下有诊断意义。
出生1岁内即出现大细胞性(或正细胞性)正色素性贫血。
网织红细胞数减少。
骨髓增生活跃,伴选择性红系前体细胞明显减少。
白细胞数正常或稍降低。
血小板数正常或稍增高。
综合以上五条方可确诊。
贫血的早期临床症状都较为相似,即面色苍白、乏力、嗜睡、抵抗力下降等表现,因此需要进行血液检查和骨髓检查进行观察,以此与其他类型贫血相鉴别。
范可尼贫血是一种罕见的常染色体隐性遗传性血液系统疾病,属于先天性再障,称为Fanconi贫血(范可尼贫血),这类病人除有典型再障表现外,还伴有多发性的先天畸形(皮肤棕色色素沉着,骨骼畸形、性发育不全等);与先天性纯红细胞再生障碍性贫血进行鉴别,可做血常规检查,先天性纯红细胞再生障碍性贫血血象特点是贫血显著,白细胞和血小板正常。骨髓中红细胞系统极度减少,而粒细胞和巨核细胞系统增生正常。范可尼贫血为全血细胞减少。多先有血小板减少,逐渐发展为全血细胞减少。
皮尔逊综合征是铁粒幼细胞性贫血和胰腺外分泌功能不全造成的综合征,是一种线粒体疾病。其他的临床特点是失败的蓬勃发展,胰腺纤维化与胰岛素依赖型糖尿病,胰腺外分泌功能不足,肌肉和神经系统的损害,和过早死亡。与先天性纯红细胞再生障碍性贫血进行鉴别,可做血常规检查,皮尔逊综合征血象血红蛋白减低,低色素性贫血的特征很明显。
由于先天性纯红细胞再生障碍性贫血的病因和发病机制尚未完全阐明,目前仍缺乏病因治疗。临床中主要有免疫抑制剂治疗、输血治疗。也可以应用药物治疗如强的松、甲泼尼龙片、氢化可的松片。
一线治疗为糖皮质类激素,约80%的患者在治疗初始阶段是有效的,其作用机制不详。由于糖皮质激素的副作用,且没有证据表明延迟使用糖皮质激素会影响预后,所以目前糖皮质激素不推荐用于小于6个月的婴儿。许多血液学家建议患儿1岁以上方可应用地塞米松片、氢化可的松片、甲泼尼龙片、强的松或强的松龙等药物。
造血干细胞移植用于治疗地中海贫血及镰状细胞贫血已有了许多成功的经验,提示先天性纯红细胞再生障碍性贫血也是可以治愈的。近年来,造血干细胞移植已成功地用于难治性先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者的治疗。先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种异质性疾病,因此移植前,对有血缘关系的供者需作全面的检查甚至分子生物学检测,以免移植失败。
雄激素、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、丙戊酸、亮氨酸及白介素3等均有成功治疗先天性纯红细胞再生障碍性贫血的报道。
由于25%的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者有RPS19基因突变,专家构建了含有RPS19基因的反转录病毒载体,将其导入CD34的骨髓细胞中,这些细胞来自4例有RPS19基因突变的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者。RPS19转基因的过度表达使红系克隆的数量增加了3倍,RPS19转基因的高水平表达改善了红系克隆形成能力,而低水平表达则无效。RPS19的过度表达对粒、单克隆形成没有刺激作用。因此,这些结果提示应用表达RPS19基因的病毒载体治瘤RP1S9缺陷的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者是可行的。
皮质类固醇激素无效者,或皮质类固醇依赖者长期应用激素治疗发生不能耐受的副作用而停药的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者,采取的主要措施为浓缩红细胞输注辅以铁鳌合剂,约40%的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者成为输血依赖者。每4~6周或更短的时间输血一次,使血红蛋白维持在不影响正常生长发育的水平。长期输血的先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者,需要去铁治疗。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者中位生存时间为38年,目前尚不能治愈。患者需要定期复诊,每次进行血常规检查,必要时应做骨髓细胞学检查。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血为终身疾病,目前尚不能治愈。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者中位生存时间为38年。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血治疗刚开始,至少每3个月复查一次;达到治疗目标,控制稳定后,可6个月复查一次。每次查血常规,必要时做骨髓细胞学检查。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者应给予高铁的食物、高蛋白的食物、叶酸含量高的食物,限制含有酒精的食物、含有肌醇的食物。
宜吃高铁的食物、高蛋白的食物、叶酸含量高的食物,含有叶酸以及维生素PP,有利于血红蛋白的合成,改善造血功能,如菠菜、芹菜、油菜。
忌吃含有酒精的食物和、含有肌醇的食物,含有丰富的肌醇,可影响造血功能的发挥。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者护理,应注意勿间断治疗,输血不应该吃补铁的食物。定期进行血常规、骨髓检测等多方面监测。
勿间断治疗,治疗中勿随意停用或漏用激素,以免引起激素水平波动而影响疗效。
患病期间应进行血常规、骨髓检测等多方面监测。
先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者皮质类固醇激素无效者,或皮质类固醇依赖者长期应用激素治疗发生不能耐受的副作用而停药时需要用输血治疗,在日常生活中,不应该在吃补铁的食物。
由于先天性纯红细胞再生障碍性贫血病因不明,目前还没有特异而有效的预防方法。只能通过遗传咨询和产前诊断,让先天性纯红细胞再生障碍性贫血家族史者注意。
患者应在备孕阶段咨询医师,告知医师先天性纯红细胞再生障碍性贫血患者本人或其家属在家庭中的发生情况、再发风险、诊断和防治上所面临的问题,进行婚前咨询、出生前咨询、再发风险咨询等。
患者在怀孕阶段,应定期进行检查,在遗传咨询的基础上,主要通过遗传学检测和影像学检查,对高风险胎儿进行明确诊断,通过对患胎的选择性流产达到胎儿选择的目的,从而降低出生缺陷率,提高优生质量和人口素质。
天性纯红细胞再生障碍性贫血目前还没有特异而有效的预防方法。
[1]竺晓凡.先天性纯红细胞再生障碍性贫血的诊断与治疗[J].中华实用儿科临床杂志,2018,33(03):170-172.
[2]何旭,徐之良.先天性纯红细胞再生障碍性贫血的临床及基因特点[J].中国当代儿科杂志,2017,19(02):171-175.[3]RobertM.Kliegman,BonitaF.Stanton,JosephW.St.Geme等原著;毛萌,桂永浩主译.尼尔逊儿科学·原著第19版.下[M].世界图书出版西安有限公司,2017.09.1858-1859.