血红蛋白病是一组遗传性血液病,临床表现为溶血性贫血,高铁血红蛋白血症或因血红蛋白氧亲和力增高或降低,而引起组织缺氧或代偿性红细胞增多所致发绀的病症,可分为珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病两大类,其中珠蛋白生成障碍性贫血中的HbBart胎儿水肿综合征可致胎死腹中或分娩后数小时即死亡,而β珠蛋白生成障碍性贫血重型患者生长发育迟缓,如果未及时输血治疗,可致死亡。通过输血治疗、药物治疗等,大部分患者预后较好。
血红蛋白病,可分为珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病两大类。
根据受抑制的肽链不同,又可分为α珠蛋白生成障碍性贫血、β珠蛋白生成障碍性贫血、δ珠蛋白生成障碍性贫血、δβ珠蛋白生成障碍性贫血和γβ珠蛋白生成障碍性贫血5类,其中最常见的是α珠蛋白生成障碍性贫血和β珠蛋白生成障碍性贫血。
以溶血、发绀、血管阻塞为主要临床表现,绝大多数为常染色体显性遗传病,又可分为镰状细胞贫血、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病、氧亲和力异常的血红蛋白病和血红蛋白E病等几类。
血红蛋白病主要是由于某个或多个珠蛋白基因异常引起α珠蛋白、β珠蛋白肽链合成减少或缺乏,导致珠蛋白链比例失衡,或者血红蛋白的单个或两个氨基酸被异常替代,导致了血红蛋白结构异常所引发的疾病。用药不当、感染等因素,可诱发或加重本病。
血红蛋白病,可分为珠蛋白生成障碍性贫血和异常血红蛋白病两大类。珠蛋白生成障碍性贫血中常见的类型为α珠蛋白生成障碍性贫血和β珠蛋白生成障碍性贫血。异常血红蛋白病又可分为镰状细胞贫血、不稳定血红蛋白病、血红蛋白M病、氧亲和力异常的血红蛋白病和血红蛋白E病等几类。
主要为α珠蛋白基因缺失所致,少数可由α珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失引起,导致α珠蛋白肽链合成完全或部分不足。在胎儿及新生儿导致γ链过剩,聚合形成HbBart(γ4);在成人导致β链过剩,形成血红蛋白H(HbH,β4)这两种血红蛋白对氧有高度亲和力,造成组织缺氧;HbH可在红细胞老化时沉淀,形成包涵体(靶形红细胞),造成红细胞僵硬和膜损伤,导致红细胞在脾内被破坏,引起溶血。
β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链合成受抑,称为β珠蛋白生成障碍性贫血。β链合成减少或缺乏,α链相对增多,未结合的α链极难溶解,在红细胞前体及其子代细胞中沉淀。这些大的包涵体导致红系前体细胞在骨髓内破坏(无效红细胞生成)。过剩的α链产生高铁血红素,继而造成红细胞膜结构损伤。
因β珠蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸替代所致,以常染色体显性方式遗传。镰状细胞贫血在缺氧情况下形成溶解度很低的螺旋形多聚体,使红细胞扭曲成镰状细胞(镰变),可造成溶血、血管阻塞等问题。
本病是由于珠蛋白链氨基酸替换或缺失导致血红蛋白空间构象改变,形成不稳定血红蛋白,有120余种。不稳定的珠蛋白链在细胞内发生沉淀,形成海因小体,使红细胞变形性降低和膜通透性增加,易于在脾脏内被破坏。
血红蛋白M病是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代,使血红素的铁易于氧化为高铁(Fe3+)状态。
本病是由于珠蛋白肽链发生氨基酸替代,改变了血红蛋白的立体空间构象,造成其氧亲和力的异常(增高或降低),氧解离曲线的改变(左移或右移),引起血液向组织供氧能力的改变。
血红蛋白E病是由于珠蛋白β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代,因谷/赖氨酸理化性质相同,故对血红蛋白稳定性和功能影响不大。
呼吸系统、消化系统感染,用药不当如使用氧化剂类药物、磺胺类药物等,可诱发血红蛋白病。
世界卫生组织估计,全球约有1.5亿人携带血红蛋白病基因,主要集中在热带和亚热带地区,好发于地中海沿岸、美国黑人人群、北非、东南亚和印度次大陆等地区,世界上有4.83%的人口携带珠蛋白变异基因。在我国以广西、广东、海南等省发病率较高,其中广西人群中地中海贫血基因携带率为12.22%~23.02%。
好发于携带有异常基因的家族成员。
血红蛋白病的主要临床表现是程度不同的溶血性、高铁血红蛋白血症、脾肿大、发绀等表现。对于某些重症类型,会发生胎死腹中、新生儿死亡以及婴幼儿发育异常,或者因急性溶血事件、血管堵塞而致命,或因严重贫血,未及时输血而致命。但大部分患者症状较轻。
静止型、标准型α珠蛋白生成障碍性贫血,静止型无临床症状。标准型无明显临床症状,红细胞呈小细胞低色素性。
HbH病,患儿出生时情况良好,生长发育正常,出生1年后出现贫血和脾大。
HbBart胎儿水肿综合征,胎儿多在妊娠30~40周宫内死亡。如非死胎,娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大,称为HbBart胎儿水肿综合征,患儿多在出生数小时内因严重缺氧而死亡。
轻型,临床可无症或轻度贫血,偶有轻度脾大。
中间型,重度贫血,脾大,少数有轻度骨骼改变,性发育延迟。
重型,患儿出生后半年逐渐苍白,贫血进行性加重,有黄疸及肝、脾大。生长发育迟缓,骨质疏松,甚至发生病理性骨折;额部隆起,鼻梁凹陷,眼距增宽,呈特殊面容。
杂合子一般不发生镰变和贫血。纯合子多于出生半年后出现临床表现。主要症状为:
溶血症、贫血及肝、脾大;
急性事件,病情可急剧加重或出现危象,血管阻塞危象最为常见,可造成肢体或脏器的疼痛或功能障甚至坏死,其它急性事件包括再障危象、巨幼细胞危象和脾扣留危象等,可出现病情急剧变化,甚至危及生命。
轻者无贫血,发热或氧化性药物可诱发溶血。
病人可有发绀,溶血儿多不明显。
因高铁血红蛋白增多,出现发绀。
杂合子不发病,纯合子仅有轻度溶血,呈小细胞低色素性贫血。
血红蛋白病具体类型不同,症状轻重也有所不同。轻症患者可无症状或轻微溶血、贫血,无需特别治疗。重症患者出现溶血、黄疸等症状,要立即就医急救,进行血常规、血红蛋白电泳、基因筛查等,以明确诊断。
当出现明显贫血症状时,要及时就医,以对病症进行确诊。
如果患者出现肢体剧烈疼痛、腹痛等疑似血管堵塞的症状,要立即就医,或拨打急救电话紧急就医处理。
本病建议于血液科就诊。
目前都有哪些症状?
这些症状大概持多长时间了?
父母是否有溶血、贫血的症状?
其他直系亲属是否有同样病史的人?
之前做过什么检查?结果如何?
之前接受过什么治疗,效果如何?
血常规为首选方法,α、β地中海贫血红细胞重要特征是小红细胞和低色素,参考标准为:MCV<80f1,MCH<26pg。镰状细胞贫血,可见到红细胞扭曲成镰状细胞。
应用醋酸纤维素膜或琼脂糖作为电泳固相支持物,可对电泳分离出的不同血红蛋白进行定量分析。发现血红蛋白S,可作为诊断镰状细胞贫血的依据之一,血红蛋白E病可表现为血红蛋白E高达90%。
毛细管电泳技术有分析速度快,灵敏度高,分辨率高,样本用量和试剂消耗少,自动化程度高等特点,可帮助血红蛋白病这一类遗传疾病进行基因诊断。
高效液相色谱可分析HbA2,国内将HbA2<2.5%作为α地中海贫血的阳性指标。国外因人群不同,与国内的血常规筛查标准和血红蛋白标准存在差异。
新鲜溶血液加热50℃,2小时后,如沉淀血红蛋白>5%,提示不稳定血红蛋白病存在。
新鲜溶血液加入异丙醇37℃,10~15分钟,不稳定血红蛋白病可产生绒毛状沉淀,血红蛋白E病也可显示为阳性。
发现氧解离曲线左移或右移,是诊断氧亲和力异常的血红蛋白病的依据。
包括抽提全血、干纸片血、羊水细胞、绒毛细胞DNA做DNA点杂交,适用于诊断基因缺失的遗传病,如α珠蛋白生成障碍性贫血患者α珠蛋白基因不同程度的缺失。
适用于诊断基因突变改变了限制酶切点或DNA缺失而改变酶解片段大小长短的遗传病。
RFLP按孟德尔方式遗传,如某种遗传病基因与特异的RFLP紧密相连,即可将这一多态片段作为“遗传标记”,通过RFLP连锁分析推测该家庭成员和胎儿是否携带遗传病基因,RFLP连锁分析适用于诊断已有先证者的单基因遗传病。
珠蛋白生成障碍性贫血是遗传性疾病,根据直系三代以内亲属有罹患该病的家族史、溶血、脾肿大、黄疸等临床表现和小红细胞、低色素等实验室检查结果,临床诊断不难。采用限制性内切酶酶谱法、聚合酶链反应及寡核昔酸探针杂交法等进行基因分析,可进一步做出基因诊断。
红细胞镰变试验时可见大量镰状红细胞、血红蛋白电泳发现HbS将有助于诊断。
通过海因小体生成试验、异丙醇试验和热变性试验,发现阳性可有助于诊断。
实验室检查可见高铁血红蛋白增高,但一般不超过30%,有异常血红蛋白吸收光谱。
通过测定氧解离曲线,有助于该病的诊断。
红蛋白电泳HbE可高达90%,血红蛋白E对氧化剂不稳定,异丙醇试验多呈阳性。
依据血红蛋白病的不同类型和病情轻重不同,可选择一般治疗,如输血、补充叶酸治疗,或者进行造血干细胞移植、脾切除等治疗手段。大部分的患者病情较轻,治疗主要在于输血,保持足够的血红蛋白量,确保身体的供氧能力。
根据疾病类型及病情程度,主要是对症治疗,如输红细胞、防止继发性血色病。对诱发溶血的因素如感染等应积极防治。
本病治疗主要是对症治疗,包括各种急性事件、危象的预防和处理,抗感染、补液和输血等。
本病一般不需特殊治疗,以控制感染和避免服用磺胺类及其他氧化药物为主。
长期高量输血,骨髓红细胞造血旺盛,“无效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加,常导致体内铁超负荷,合并血色病。当患者体内的铁累积到20g以上时,即可出现明显的中毒表现,损害心、肝、肾及内分泌器官功能,故应予铁螯合剂治疗。
能够诱导血红蛋白F合成,血红蛋白F有抗镰变作用,可以在一定程度上缓解病情和疼痛。
珠蛋白生成障碍性贫血可进行脾切除,脾切除适用于输血量不断增加,伴脾功能亢进及明显压迫症状者。
有白细胞相关抗原相匹配的供者,可行异基因造血干细胞移植,是目前唯一的根治措施。
异基因造血干细胞移植为根治本病的措施。
大部分血红蛋白病患者病情较轻,不会影响患者的寿命,但是部分珠蛋白生成障碍性贫血患者和镰状细胞贫血患者,可发生致命性的溶血性贫血、血管堵塞等问题,如果治疗不及时或治疗不当,就会危及生命。
一般情况下都可治愈。
α珠蛋白生成障碍性贫血中的HbBart胎儿水肿综合征,一般会胎死腹中,或出生后数小时内即因严重缺氧而死亡。
β珠蛋白生成障碍性贫血中的重型患者如若输血不及时,也会导致死亡。
镰状细胞贫血在发生急性事件时,可危及生命。
其余类型的血红蛋白病一般不会危及生命,对寿命影响不大。
血红蛋白病患者,一般遵医嘱3~6个月复诊一次,进行血常规、血红蛋白电泳、腹部超声等检查,以监测病情变化。
血红蛋白病属于遗传性疾病,与饮食关系不是十分密切,但是要注意最好不要食用辛辣刺激性食物,不要抽烟、饮酒等。
血红蛋白病要做好感染的预防,避免接触和使用氧化性药物,适量运动。并要定期复诊,通过进行血常规、血红蛋白电泳等对疾病进行病情监测。在治疗过程中出现任何身体不适,要及时向医生反馈,以调整治疗方案。
预防呼吸道感染和消化道感染,以免诱发溶血、贫血。
避免使用氧化剂,如双氧水、碘伏消毒,服用磺胺类药物等。
适当运动,不要剧烈运动,以免引发溶血。
遵医嘱复诊,并根据是否有黄疸、皮肤苍白、乏力等溶血症状对病情进行监测。
治疗过程中要注意不要服用磺胺类药物,出现身体不适,要及时向医生反馈,调整治疗方案。
血红蛋白病的预防要在疾病高发地区进行严格的婚前检查,劝阻近亲结婚和双方都携带缺陷基因者婚配。对于有高危家族史的备孕夫妻,鼓励进行体外受精,对胚胎进行基因检测,剔除携带致病基因的胚胎。对于已经怀孕的夫妻,需要进行产前基因筛查。
对于父母携带有血红蛋白病异常基因的胎儿,可进行羊水细胞、绒毛细胞基因诊断,以检查胎儿是否携带珠蛋白生成障碍性贫血的突变基因。如果携带,最好及时终止妊娠,以免生下病儿。
在血红蛋白病高发地区,或者血红蛋白病高发家族,一定进行婚前检查,避免近亲结婚;劝阻双方均为异常基因携带者婚配。
在备孕时,对高危家族史的夫妻双方进行产前诊断,早期发现重型胎儿,及早终止妊娠。
对于有缺陷基因携带的备孕夫妻,实行体外受精,对胚胎进行基因检测,剔除基因缺陷胚胎,移植入宫正常胚胎,减少患儿出生的概率。
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