小儿自身免疫性淋巴增生综合征是一种由Fas基因介导的凋亡受损导致淋巴细胞增殖的遗传性疾病，为第一种细胞凋亡缺陷所致的人类遗传性疾病。由于淋巴细胞凋亡障碍而出现慢性淋巴细胞增殖、自身免疫反应和致瘤倾向。多于儿童期起病，平均发病年龄1.8岁，约70%患者存在明确的遗传学突变，总体预后良好，仅有不足5%病例在长期随访中死亡。

小儿自身免疫性淋巴增生综合征根据其突变位置不同，可分为生殖细胞Fas纯合子和杂合子突变)、ALPS-sFas(体细胞Fas基因突变)、ALPS-FasL(生殖细胞FasL突变)、ALPS-CASP10(生殖细胞caspasel0基因突变)、ALPS-U(遗传缺陷未明)。

小儿自身免疫性淋巴细胞增生综合征是一种遗传性淋巴细胞凋亡障碍性疾病，是由于自身免疫因机体免疫系统平衡被打破而发生。

• Fas基因介导的凋亡受损，Fas-Fasl是诱导淋巴细胞凋亡的最主要途径，而常染色体显性遗传的Fas基因突变是大多数自身免疫性淋巴增生综合征的遗传基础，Fas-Fasl基因突变所致占70%以上。

• 部分患儿为FAS基因的体细胞突变，即生殖细胞水平正常基因型和生后体细胞突变基因型嵌合体。

• 少部分患儿为FAS配体或caspase-8基因突变所致。

• 极少数患儿可发生CASP10、CARD11、KRAS或NRAS基因突变。

小儿自身免疫性淋巴增生综合征临床少见，现全球已有超过500例被诊断和发现，我国尚无权威的流行病学数据。

• 本病好发于有家族遗传史者以及2岁左右的儿童。

• 证实存在Fas、caspase-8、CASP10、CARD11等基因突变小儿。

小儿自身免疫性淋巴细胞增生综合征的患儿可能具有不同程度淋巴结肿大、脾脏肿大等症状，是否有自身免疫等家族史是诊断的重要线索。

• 首要及首先出现的临床表现为慢性淋巴结和(或)脾脏肿大。

• 常于儿童时期出现多系血细胞下降，治疗应答不佳，至青年期有自然缓解趋势。贫血可导致疲乏、面色苍白，血小板减少可致皮肤黏膜出血，白细胞减少可致细菌感染等情况。值得注意的是，血细胞减少程度和本病的严重性呈正相关。

多系统自身免疫性疾病及淋巴增殖导致的器官损害，如葡萄膜炎、肝炎、肾炎、浸润性肺部损害、脑炎等常在多年后才出现。其他常见临床表现有皮疹、关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎、桥本甲状腺炎、糖尿病、脂膜炎，罕见胎儿水肿、慢性肺部浸润、再生障碍性贫血、多发肿瘤、口腔溃疡、早发卵巢衰竭、反复头疼、惊厥、意识障碍。

各器官损害

比如葡萄膜炎、肝炎、肾炎浸润性肺部损害、脑炎等器官损害，均由于多系统自身免疫性疾病及淋巴增殖导致。

异常丙种球蛋白血症

在自身免疫性淋巴增生综合征患儿中也较常见，主要表现为高丙种球蛋白血症。

恶性肿瘤

自身免疫性淋巴增生综合征的患儿并发恶性肿瘤的风险较高，比如淋巴瘤。

小儿自身免疫性淋巴细胞增生综合征是一种原发性免疫缺陷疾病，虽然大多不会危及患儿生命，但大部分患儿仍需要免疫抑制治疗。

• 如家族有相关疾病病史，出生后需定期至医院随诊。

• 如出现淋巴结肿大、贫血、脾肿大、全身瘀点、瘀斑等临床症状，需立即就医。

• 大多数患儿至儿科就诊。

• 如是儿童专科医院，至小儿血液科就诊。

• 因为什么来就诊的？

• 目前有什么症状？(如全身淋巴结肿大、脾脏肿大、贫血、牙龈出血等)

• 症状开始及持续时间？

• 家族有无类似疾病病史？

• 是否至外院就诊？

血液学检查

外周血及淋巴组织中TCRaβ+CD3+CD4-CD8-双阴性T淋巴细胞(DNT)增高是本病的标志性表现，另外还有淋巴细胞凋亡检测异常，高丙种球蛋白血症(也有少数患者为减低)，自身抗体异常，血浆白介素-10、FASL、白介素-18、维生素B₁₂升高。

淋巴结活检

典型的淋巴结病理表现可帮助诊断，副皮质区T细胞增加，并且多数是TCRaβ+CD3+CD4-CD8-，而且是典型的CD45RO阴性，伴滤泡增生、浆细胞增多和滤泡间血管明显增多，T细胞还常会出现增生指数增高，表现为大量有丝分裂和Ki-67表达增高。

体外淋巴细胞凋亡试验

如能重复该实验确定体外淋巴细胞凋亡障碍，也可确诊小儿自身免疫性淋巴增生综合征。

基因诊断

基因诊断并不复杂，但是某些自身免疫性淋巴增生综合征致病基因的体细胞突变可能难于鉴定。另外，自身免疫性淋巴增生综合征的遗传变异并非都是致病的，需对其进行致病性分析或功能分析，以确定该遗传变异是否与疾病相关。

免疫学检查

大多数患者有针对红细胞和血小板的自身抗体增高，可测及抗中性粒细胞抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体或类风湿因子阳性。

淋巴细胞凋亡缺陷

98%的患者淋巴细胞经PHA、IL-2活化，用FasL或抗Fas单抗诱导的T细胞凋亡均有不同程度减少，经抗CD3单抗诱导的凋亡也有缺陷。

影像学检查

由于患者多数有淋巴结、肝、脾的肿大，故影像学检查可针对此症状进行评估，如若在短期内淋巴结增大明显则为恶变表现，其中氟正电子发射断层扫描(FDG-PET)可以对发现恶变提供很大帮助。

骨髓检查

大多数患者骨髓活检无异常，可与再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征的血液疾病鉴别。

儿童时期出现全身淋巴结肿大、脾脏肿大、自身免疫性多系血细胞下降，可疑诊自身免疫性淋巴增生综合征。确诊小儿自身免疫性淋巴增生综合征需同时符合两个主要诊断，加一个主要辅助诊断依据，疑似诊断标准则是符合两个主要诊断加一个次要辅助诊断依据。

主要诊断依据

• 慢性即病程>6个月、非恶性、非感染性淋巴结肿大和(或)脾肿大。

• 在细胞计数正常或淋巴细胞增高的外周血中，DNT细胞在总淋巴细胞中≥1.5%，在CD3+淋巴细胞中≥2.5%。

辅助诊断依据

• FAS、FASLG或CAPSI0的体细胞或种系病理突变。

• 血浆中sFASL增高(>200pg/ml)，或血浆白介素-10增高(>20pg/ml)，或血清或血浆中维生素B12增高(>1500ng/L)，或血浆白介素-8增高(>500pg/ml)。

• 血液病理专家认可的典型免疫组化改变。

• 自身免疫性血细胞减少(溶血性贫血、血小板减少或中性粒细胞减少)和IgG增高(多克隆高丙种球蛋白血症)。

• 非恶性、非感染性淋巴细胞增生家族史，伴或不伴有自身免疫改变。

淋巴结结核

通常不难鉴别，但由于DNT、基因突变和凋亡试验在大多数国内儿童医院未能开展，临床上尚需除外。自身免疫性淋巴增生综合征的患儿除非伴有严重的血细胞减少，一般情况通常良好，无结核感染证据，结核感染可致外周血双阴性细胞增高，但均为γδT细胞。

大部分无症状的淋巴结、肝脾肿大的患儿无需干预，随着年龄的增长可自行好转。其治疗原则主要是控制自身免疫性疾病和恶性肿瘤，另外还需注意顽固性血细胞减少症及淋巴瘤的监测等。

包括预防和治疗感染，注重营养，加强家庭宣教，增强父母和患儿对抗疾病的信心等，应鼓励这些患儿尽可能参加正常的生活。

• 短期大剂量激素对自身免疫性血细胞减少有效，有时需长期激素治疗，并联合细胞毒性药物。

• 霉酚酸酯可缓解小儿自身免疫性淋巴增生综合征的淋巴细胞增生。

• 西罗莫司是一种mTOR抑制剂，能清除小儿自身免疫性淋巴增生综合征的DNT细胞，增加免疫功能，降低患肿瘤的风险。

• 抗CD20单抗，如利妥昔单抗在治疗大多自身免疫性淋巴增生综合征患儿中是较有效的，当其他药物无效时或不能耐受时也可以使用利妥昔单抗，但长期使用会导致严重的低丙种球蛋白血症，需要进行长期的丙种球蛋白替代治疗。同时较多患儿在停用利妥昔单抗后会出现疾病复发情况，因此利妥昔单抗不推荐单独应用于该病患儿中。

• 自身免疫性淋巴增生综合征患儿外周血缺乏CD27+的记忆性B细胞，致使其对具有荚膜的细菌如肺炎链球菌易感。因此，脾切除的患儿必须长期使用青霉素类药物或喹诺酮类药物，如左氧氟沙星预防感染。

脾脏切除术

由于脾脏肿大或同时伴有多系血细胞减少，多数自身免疫性淋巴增生综合征患儿均接受脾切除，且大部分在明确小儿自身免疫性淋巴增生综合征诊断前即已接受脾切除术。值得指出的是，小儿自身免疫性淋巴增生综合征的患儿在脾切除后发生致死性败血症的概率非常高。

造血干细胞移植

部分具有纯合子突变，病情严重，预计需要终身免疫抑制剂治疗，或短期内可能因淋巴细胞浸润导致脏器功能衰竭的患者，可考虑造血干细胞移植治疗。

顽固性血细胞减少症的处理

包括自身免疫性溶血性贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症，慢性或持续性血小板减少症治疗可参照最近美国血液学会更新的免疫性血小板减少症治疗指南，多系血细胞减少症治疗还需要长期随访和权衡利弊后确定。值得注意的是，多数患者随年龄增大，各种症状包括血细胞减少症等可自行缓解，可逐步脱离免疫抑制治疗。

能够治愈，少数可因脾切除后脓毒症或进展为恶性疾病而死亡，仅个别因严重溶血性贫血和药物毒性死亡。

一般不会影响寿命。

小儿自身免疫性淋巴增生综合征的饮食需合理、均衡地分配各种营养物质，避免刺激性食物，同时适当调节小儿免疫功能。

• 加强营养，给予高蛋白、高热量、高维生素的食物，如精瘦肉、鸡蛋、鱼、虾、豆制品等食物。

• 多吃各类新鲜水果、蔬菜，补充维生素和微量元素。

• 避免吃辛辣刺激性食物。

• 少量多餐，耐心喂养，以防发生呛咳或误咽。

小儿加自身免疫性淋巴增生综合征大部分无症状的患儿随着年龄的增长可自行好转，主要做好预防感染，注意密切检测患儿病情变化。

• 注意清洁皮肤、口腔等，预防感染发生。

• 如需药物治疗，则严格按照医嘱服药。

• 普通患者应加强锻炼，以提高自身免疫力，每天坚持运动30分钟以上；手术后患者应遵医嘱逐渐进行恢复运动，在家人的保护下以简单的运动为主，如散步、市内锻炼等，避免剧烈运动发生意外。

• 养成良好的生活习惯，坚持规律的生活作息。注意个人卫生清洁，勤洗澡，饭前便后洗手。

• 注意患儿淋巴结情况，全身有无瘀点瘀斑、皮肤苍白、心率增快等生，密切监测命体征的变化情况。

• 按时按量用药并加强用药期间不良反应的监护，警惕危险发生。

安抚患儿不安心理，关注患儿情绪变化，鼓励患儿勇敢面对疾病。

• 自身免疫性淋巴增生综合征患儿在整个一生中均应密切监视有无淋巴瘤出现。

• 脾脏肿大需严密防止外伤导致脾破裂。

• 长期服用激素或免疫抑制剂药物的患者需定期监测药物浓度，并在医师的监护指导下进行药物剂量的调整。使用激素的患者应避免高盐饮食，以免水肿发生，预防血压上升。同时增加富含钙的食物摄取，必要时服用钾片、维生素等制剂，可避免骨质流失。
  

小儿自身免疫性淋巴增生综合征是一种原发性免疫缺陷疾病，由先天性因素所致，故做好产前预防尤为重要。

早期行产前羊水、绒毛膜等标本的基因检查。

该病目前相关资料较少，暂无明确能预防该疾病的措施，避免接触有毒有害等能诱发基因突变的物质可能有预防效果。