原发性肉碱缺乏症又称原发性肉碱吸收障碍，或肉碱转运障碍，是由于SLC22A5基因突变引起高亲和力钠依赖性肉碱转运体蛋白功能缺陷，尿中肉碱排出增加，血液、组织、细胞内肉碱缺乏，从而引起脂肪酸β氧化缺陷的疾病。临床表现多无特异性，起病年龄、受累脏器及严重程度有明显的异质性。急性代谢紊乱、心肌病、肌张力减弱或肌无力是常见的临床表现。诊断主要是新生儿筛查、尿有机酸检测、基因检测等，早期使用左卡尼汀进行终生治疗是治疗原发性肉碱缺乏症的关键。

原发性肉碱缺乏症是一种常染色体隐形遗传病，其发病主要是与遗传或者基因突变有关，导致体内缺乏肉碱这一重要载体，从而导致体内能量供应不足而引起的一系列表现。

原发性肉碱缺乏症是由于SLC22A5基因突变致细胞膜上OCTN2功能缺陷的常染色体隐性遗传病，OCTN2存在于肠黏膜、肝脏、心肌、骨骼肌及肾小管等组织细胞膜上，将肉碱由细胞外转运至细胞内。肠道细胞OCTN2功能缺陷导致肉碱通过胃肠道进入血液受阻，肾脏疾病如肾功能不全所致的OCTN2功能缺陷可使肾小管重吸收肉碱障碍，尿肉碱排泄增加，这两种因素均可导致血浆肉碱水平降低。各脏器，主要是肝脏、心肌及骨骼肌，OCTN2功能缺陷致组织细胞内肉碱进一步缺乏，引起细胞功能障碍。

原发性肉碱缺乏症患病率具有明显种族差异，中国报道的新生儿筛查原发性肉碱缺乏症患病率约为1/20000~45000。原发性肉碱缺乏症可于任意年龄发病，多数一个月到七岁发病，平均在两岁左右。

任何年龄皆可发病，多见于婴幼儿，平均发病年龄为2岁。

发作性急性代谢紊乱

患儿多在三个月至两岁发病，因应激状态诱发，如上呼吸道感染、胃肠炎等引起的饥饿、高代谢状态，表现为喂养困难、呕吐、意识障碍、肝肿大、肝酶增高、高氨血症等。如果急性发作期间没有接受静脉注射葡萄糖及左卡尼汀，患儿可出现昏迷、死亡，易被误诊为瑞氏综合征，或线粒体病。

心肌病表现

多发生在儿童期，平均发病年龄2~4岁，是儿童期最常见的临床表现，青少年及成人较少发生，包括扩张型心肌病和肥厚型心肌病，以扩张型心肌病更多见。患儿一般出生情况良好，婴幼儿期无异常症状体征，可有心悸，之后逐步出现心肌病和心功能障碍，可表现为不同程度的呼吸困难、下肢水肿等，严重者可猝死，正性肌力药和利尿剂疗效不明显。心律失常尽管少见，也是儿童原发性肉碱缺乏症疾病特征之一，可见心室颤动、心房颤动、心动过缓、长Q-T综合征、短Q-T综合征等，心室颤动可能是患儿就诊的单一主诉。

肌无力或肌张力减弱

可发生在任何年龄，可伴随其他症状尤其是心脏症状，肌无力可从近侧肢体肌肉进行性进展，肌肉活检可见脂质沉积。

肝脏表现

肝肿大多发生在婴幼儿及儿童期，可达平脐，肝脏B超显示肝肿大、脂肪变性，青少年及成人较少发生。

此病还可导致妊娠期脂肪肝、耐力下降或心源性心律失常发作。成人期易疲劳或无症状，成年患者多数无症状，或症状轻微，表现为耐力下降，易于疲劳，心律失常较心肌病更常见。成年患者即使没有异常症状，仍有发生心源性猝死的风险，多见于母源性肉碱缺乏的新生儿母亲，也有成年无症状的病例报道。新生儿筛查诊断患者，治疗情况下多无症状，部分患者不治疗也无异常表现。另外还有部分不典型临床表现，包括反复恶心、腹痛、贫血、近端肌无力和发育迟缓、呼吸窘迫、智力运动落后、精神行为异常、易感染，而携带者多无症状。

低血糖

原发性肉碱缺乏症的患者由于缺乏肉碱，导致中、长链脂肪酸不能从细胞质转运至线粒体内进行脂肪酸β氧化，脂肪酸β氧化受阻，导致能量供应不足、低血糖，表现为出汗、饥饿、心慌、颤抖、面色苍白，以及脑功能障碍表现。早期可以表现为注意力不集中、反应迟钝、头晕、嗜睡、易怒等精神症状，严重者可以出现惊厥、昏迷，甚至是死亡。

心力衰竭

原发性肉碱缺乏症常有心肌病表现，最常见的心肌病是扩张型心肌病。早期可出现活动时呼吸困难和活动耐力下降，随着病情逐渐进展，可以出现全心衰竭，表现为夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸等左心衰症状，并逐渐出现食欲下降、腹胀、下肢水肿等右心衰症状。

原发性肉碱缺乏症早期发现、早期治疗，对控制疾病，缓解病情，预防并发症极为重要，若出现此病的临床表现，应及早就医，积极治疗。

• 若突然出现不明原因的浑身无力、心悸、疲劳、耐力变差，应当及时就诊。

• 若突然出现喂养困难、呕吐、意识障碍、心慌、呕吐、腹痛、呼吸困难，应当立即就诊。

大多患者优先考虑去心血管内科或儿科就诊。

• 哪里出现不舒服的症状？

• 什么时候发现的？

• 目前都有什么症状？(如喂养困难、呕吐、意识障碍、呼吸困难等)

• 是否有以下症状？(如无力、心悸、反复咳嗽、咳痰等症状)

• 既往有无其他的病史？(如有无原发性肉碱缺乏症的家族史等)

新生儿筛查

检测滤纸血片中的血游离肉碱及其他酰基肉碱谱。

常规实验室检测

患者往往有低酮性低血糖、肌酸激酶升高、高血氨、代谢性酸中毒、转氨酶升高，尿酮体正常等。

尿有机酸检测

尿酮体正常，显示非特异性双羧酸尿，在许多脂肪酸代谢异常疾病均可见，尿有机酸分析有助于鉴别有机酸代谢障碍或其他疾病所导致的继发性游离肉碱缺乏。

基因检测

单基因检测

对SLC22A5基因序列进行分析，若未发现或仅发现一个位点基因突变，加做基因缺失/重复分析。

高通量测序法

遗传代谢病靶向性多基因Panel，包含SLC22A5基因，适用于血液肉碱谱异常不典型的疑似遗传代谢病患者，需通过基因检测鉴别或排外其他遗传性脂肪酸代谢异常、有机酸代谢异常等疾病，应用高通量测序法大约能发现70%左右原发性肉碱缺乏症患者突变位点。

肝肾B超

可显示肝肿大、肾脏病变。

心电图和超声检查

可有左室高电压、心律失常和Q-T延长、T波增高等心电图异常的表现，心脏B超可有心腔扩张、心室肥厚、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等心脏功能及结构的异常表现。

MRI

当患儿伴有智力障碍时可行头颅MRI检查，常显示大脑发育不良，或脑白质变形。

肌肉活检

由于脂肪沉积于肌细胞内，因此活检可见大量含有脂滴的纤维，以Ⅰ型为主，Ⅱ型肌纤维可能出现萎缩。

皮肤活检

纤维母细胞培养证实肉碱转运功能明显减低。

新生儿筛查患者的诊断标准

• 新生儿筛查召回检测血游离肉碱低于10μmol/L，或低于实验室自定低限，同时排除母源性肉碱缺乏。

• SLC22A5基因检测到两个突变即可明确诊断，若只检测到一个突变或未检测到突变，则需要在喂足奶的情况下再次检测游离肉碱，若游离肉碱连续三次检测<10μmol/L，排除继发性肉碱缺乏，可诊断为原发性肉碱缺乏症。

• 原发性肉碱缺乏症患者的同胞推荐检测血浆肉碱浓度。如果肉碱水平低于正常者建议进一步做基因或酶活性检测。

临床疑似患者诊断标准

• 临床出现下列情况需鉴别原发性肉碱缺乏症，进一步应用串联质谱检测血肉碱水平，即婴儿发作性低酮症性低血糖，伴或不伴肝大、转氨酶增高、高氨血症；儿童智力运动落后、无力、肌病，伴或不伴肌酸激酶增高；儿童心肌病、脂肪肝；成人不明原因的易疲劳、肌痛、耐力下降；其他原因不明的发育落后、反复腹痛、肝肿大、肾脏疾病等。

• 血游离肉碱低于10μmol/L，或低于实验室自定低限，或游离肉碱在10~15μmol/L之间，但伴有多种酰基肉碱降低。

• SLC22A5基因检测到两个突变，若只检测到一个突变或未检测到突变，则需要排除继发性肉碱缺乏，可诊断为原发性肉碱缺乏症。

母源性肉碱缺乏症

由于各种因素导致母亲肉碱缺乏，母亲通过脐带血供应给胎儿肉碱不足，胎儿出生后若为母乳喂养，母乳中肉碱较低，导致婴儿血游离肉碱降低，可通过检测母亲血肉碱水平鉴别。

遗传性有机酸血症或其他脂肪酸代谢异常

如丙酸血症、甲基丙二酸血症、戊二酸血症Ⅰ型、肉碱⁃酰基肉碱移位酶缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等。这些疾病消耗肉碱，导致血游离肉碱降低，若其他酰基肉碱增高，容易鉴别，但需要注意这些疾病的部分患者，对应相关酰基肉碱可能正常，需要分析酰基肉碱之间的比值或通过基因检测进行鉴别。

某些药物应用者

如红霉素、丙戊酸钠、环孢素A、匹氨西林等药物消耗肉碱，导致游离肉碱降低，需要询问用药史，可通过停药后检测游离肉碱水平，或基因检测鉴别。

其他营养性疾病

如营养性肉碱缺乏、素食者或患消化道畸形、胃肠炎等疾病进食困难又未及时补充左旋肉碱者，导致游离肉碱降低，在原发病得到治疗后，血游离肉碱回复正常，或基因检测可鉴别。

血液透析和肾小管功能障碍患者

肉碱丢失增加，如Fan游离肉碱ni综合征，可通过病史或基因检测鉴别。

早产儿

由于胎盘肉碱转运减少及肾小管功能不成熟，易合并肉碱轻度降低，需要随访反复检测血游离肉碱，或基因检测鉴别。

原发性肉碱缺乏症的治疗原则是避免饥饿及长时间剧烈运动，在禁食、感染及手术史等应急状态时，要注意补充葡萄糖及能量，预防疾病发作。

左卡尼汀为原发性肉碱缺乏症主要的治疗方法，且需要终身治疗，根据血浆游离肉碱水平调整剂量，目标维持血浆游离肉碱浓度在正常范围，改善生存质量。对于严重疾病状态下不能耐受口服药物或禁食患者需静脉补充左卡尼汀，左卡尼汀不良反应相对较少，大剂量给药可致肠道不适、腹泻或鱼腥样异味，可减少左卡尼汀单次剂量或增加服药次数，分四次服用和加用甲硝唑片口服改善。补充一个月后血液游离肉碱仍不能恢复正常或不能耐受大剂量左卡尼汀者，或伴有乙酰肉碱降低者，建议加用乙酰肉碱。

该病一般无需手术治疗。

某些特殊情况的治疗

母源性肉碱缺乏婴儿处理原则

若婴儿继续母乳喂养，母亲需要左卡尼汀治疗，在母亲左卡尼汀治疗的情况下，监测婴儿血游离肉碱仍低，婴儿也需要左卡尼汀治疗，可通过口服左卡尼汀，血液游离肉碱在几天或几周内恢复正常；若婴儿为非母乳喂养，由于牛奶或奶粉里有足够的左旋肉碱，监测婴儿血游离肉碱正常，可不需补充左卡尼汀。

原发性肉碱缺乏症女性患者治疗原则

孕期出现耐力减低、心律失常、脂肪肝，因此所有原发性肉碱缺乏症女性，包括无症状者，需要密切监测血肉碱谱，补充左卡尼汀来维持正常的血肉碱水平。无症状临床患者治疗原则为，此类人群有潜在的健康风险，如脂肪肝、心肌病、猝死。需告知患者，综合考虑是否用药，随访并监测血液肉碱谱及健康状况。

对症支持治疗

• 对于合并心肌病及肝酶增高的患者，需要给予保护心肌及肝脏的药物，或同时到心脏或肝病专科治疗、随访管理。

• 发生低血糖等急性代谢紊乱时，需静脉注射葡萄糖，半小时监测血糖，根据血糖浓度调节补糖速度，并补充左卡尼汀，尽快使血糖恢复正常。

本病不可治愈，需要终身治疗。

新生儿筛查确诊无症状者终身治疗，一般不会发病，预后良好，临床患者在脏器发生不可逆损伤之前治疗，预后较好。本病具有潜在致死性，不治疗可发生猝死。反复发作的低血糖、能量代谢障碍或严重心律失常是导致死亡的主要原因，极少数患者因为低血糖或能量代谢障碍可损伤大脑，导致智力落后。

新生儿筛查确诊患者定期复查

婴儿期游离肉碱浓度监测每1~3个月一次，儿童期每年2~3次，成人期每年一次。生化检测包括肌酸激酶、电解质、肝肾功能每年一次。肝脾肾B超、心脏彩超每年一次。患者急性期需监测血糖、CK(肌酸激酶)及肝酶浓度。

临床确诊患者定期复查

婴儿期游离肉碱浓度监测每两周至两个月一次，儿童期每3~6个月一次。婴儿期生化检测，包括肌酸激酶、电解质、肝肾功能每1~3个月一次，儿童期每年2~3次，成人期每年一次。肝脾肾B超、心脏彩超每年1~3次。患者急性期需监测血糖、CK(肌酸激酶)及肝酶浓度。

原发性肉碱缺乏症患者在饮食上要注意多吃瘦肉等红肉类的食物，保证充足的营养，补充维生素，规律进食，采取低脂饮食。

• 多吃瘦肉、红肉类食物，因为肉碱有75%是通过肠道吸收的，且瘦肉内肉碱含量多。

• 保证充足的营养，补充维生素，规律进食。多食用新鲜蔬菜、水果，不能挑食，饮食要荤素搭配，规律进食，避免空腹工作、学习等，避免引起头晕等低血糖症状。

• 为了改善心肌肥厚，最好采取低脂饮食，避免摄入过多的长链脂肪酸、不饱和脂肪酸。

原发性肉碱缺乏症在护理上要注意避免患者饥饿以及长时间高强度运动，防止低血糖的发生。注意心理护理，增强患者对终生治疗的依从性。

• 避免饥饿以及长时间高强度运动，防止低血糖发生。

• 新生儿期建议喂养间隔时间不超过2~3小时，婴儿不超过4~6小时，儿童不超过8小时。

• 保持正常的作息，避免过度劳累。

• 可以进行适当锻炼，时间不宜过长，强度不宜过大。

原发性肉碱缺乏症是常染色体隐性遗传性疾病，患者会对其是否遗传给下一代以及该病预后的担忧。因此，需要做好有关原发性肉碱缺乏症的宣教，虽然是遗传性疾病，但是只要进行产前诊断，新生儿筛查早期发现该病，如患有该病，早期开始治疗，终身服用药物，定期复查，遵从医嘱治疗，该病预后良好。应给予患者及家属信心，增强其对治疗的依从性。

原发性肉碱缺乏症患者可以常备小块糖果、巧克力等，作为饥饿时补充能量，提高血糖，防止低血糖发生。

原发性肉碱缺乏症是先天性遗传性疾病，预防要从源头做起。此病为常染色体隐性遗传疾病，生育前需要做遗传咨询，新生儿也应该进行筛查。

依据原发性肉碱缺乏症在我国具有较高的患病率，并且左卡尼汀治疗本病效果显著，故此病在我国值得进行新生儿筛查，以便达到早发现、早治疗的目的。目前只有串联质谱能够对血液中游离肉碱及不同种类酰基肉碱进行快速、特异及准确地检测，可利用串联质谱对新生儿进行原发性肉碱缺乏症筛查。新生儿出生后48小时采血，滴于专用滤纸片上，晾干，送检，新生儿筛查中心及时进行血液游离肉碱及各种酰基肉碱检测。

遗传咨询

原发性肉碱缺乏症为常染色体隐性遗传病，夫妻双方为杂合子时，每次怀孕后代均有25%的机会为原发性肉碱缺乏症患者，50%的机会为无症状携带者，25%的机会为正常。此类人群应进行产前诊断，预防患儿出生。