小儿X连锁无丙种球蛋白血症是由于人类Bruton酪氨酸激酶基因突变,导致前B细胞进一步成熟为B细胞发生障碍引起的原发性免疫缺陷病,为原发性B细胞缺陷的典型代表。1952年Bruton首先报道本病,故又称为Bruton病。该病仅见于男性,以反复发生细菌性感染为主要临床特征,可因严重感染死亡。依据患儿病史、临床表现、免疫学检查及基因分析不难做出诊断。治疗方法主要为免疫球蛋白替代疗法和异基因骨髓移植,目前异基因骨髓移植是唯一根治手段。
小儿X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)由于B细胞成熟障碍,外周血成熟B淋巴细胞明显降低甚至缺如,产生低丙种球蛋白血症。
X-连锁无丙种球蛋白血症是由于人类B细胞系列发育障碍引起的原发性免疫缺陷病,病因为Bruton酪氨酸激酶(BTK)基因突变。
XLA是抗体缺陷病中最常见的一种,在原发性免疫缺陷病中的比例可达6%~11%。我国从1999年已经开始原发性免疫缺陷病的登记工作,但国内目前尚无较准确的XLA发病率的报道。
Bruton酪氨酸激酶(BTK)基因突变者。
小儿X-连锁无丙种球蛋白血症最突出的临床表现是细菌性感染,表现为反复、严重、持久、难治的感染,病儿多于生后4~12个月开始出现感染症状。
表现为反复、严重、持久、难治的感染。不常见和致病力低的细菌为感染源且具有明显家族史。
因存在母体抗体,患儿一般在出生后数月内可不出现任何症状。随着母体IgG的不断分解代谢而逐渐减少,病儿多于生后4~12个月开始出现感染症状。
以呼吸道最为常见,约94.25%的XLA患儿会出现呼吸道感染,具有临床表现重、治疗可缓解、好转后易反复或造成脏器功能损害的特点,主要表现为支气管肺炎,其它还有支气管扩张、慢性阻塞性肺气肿、哮喘、肺脓肿、脓胸、慢性胸膜炎、肺不张、肺结核等。消化系统感染在XLA患儿中也比较常见,可表现为腹泻、腹痛、胃食管反流和胃肠炎。
在发生重症感染的XLA患儿中,出现最多的是侵袭性中枢神经系统感染。严重和慢性肠道病毒感染可引起慢性脑膜脑炎和皮肌炎。
XLA患儿常并发反复严重的各种感染,发生贫血;口服脊髓灰质炎活疫苗可引起肢体瘫痪;合并病毒感染者,也可发生皮肌炎样综合征;并发卡氏肺囊虫感染。XLA患儿易发生过敏性和自身免疫性疾病,包括自身免疫溶血性贫血、类风湿性关节炎、免疫性中性粒细胞减少、脱发、蛋白质丢失性肠病、吸收不良综合征和淀粉样变性。关节炎多属较大的关节,如膝和肘关节,患部肿胀,运动受限,关节面骨质破坏不明显。血沉正常,类风湿因子和抗核抗体阴性。
对于出生4个月后反复化脓感染、男孩发病、血清各类Ig和循环中B淋巴细胞显著减少,以及母系家族中有类似表现的男性患者,应高度怀疑此病,尽早明确诊断,积极干预治疗。
出生4个月后发生较严重细菌感染,抗生素治疗效果不佳。
母系家族中有类似疾病表现的男性患者。
建议家长带患儿到儿科就诊,如医院科室划分较细,可至儿科遗传性疾病科、儿科免疫性疾病科就诊。
因为什么来就诊的?
感染是否是反复的或慢性的?
目前都有什么症状?(如发热、咳嗽、咳痰、胸闷、腹泻、腹痛等)
母系亲属中是否类似临床表现的男性?
是否有其他症状?(如乏力、面色苍白、关节肿胀等)
既往有无其他的病史?
包括IgG、IgM、IgA和IgE。XLA患儿总Ig含量一般不超过200~250mg/dl;IgG可能完全测不到,少部分病例可达200~300mg/dl,但一般低于100mg/dl;IgM和IgA微量或测不出。
代表IgM类抗体功能,正常情况下生后6个月婴儿抗A、抗B滴度至少为1:8,XLA患儿抗A和抗B同族红细胞凝集素缺如,滴度下降或测不出。
外周血白细胞总数可在正常范围,淋巴细胞数量正常或轻度下降,成熟B细胞缺如。骨髓B细胞和浆细胞缺如,可见少量前B细胞。
具有阳性家族史的女性,妊娠时应进行产前检查,以明确胎儿是否罹患XLA。可先检查羊水细胞判断其性别,如为男性,应进一步通过检查羊水或脐带血B细胞数量。也可采用DNA序列测定了解BTK基因突变或发现与BTK紧密连接的复合基因片段(DXS178)是否存在的方法来确诊。
反复肺部感染患儿胸片可见支气管扩张,鼻咽部侧位X线检查可见腺样体阴影缺乏或变小。
男性;
反复较严重细菌感染,抗生素治疗效果不佳;
伴或不伴有自身免疫性疾病;
伴或不伴有母系家族中有类似疾病表现的男性患者;最主要的辅助诊断依据为血清IgG<2g/L及外周血成熟B淋巴细胞缺失或明显降低<2%,而BTK基因分析是XLA确诊的有力证据。
发病年龄较小儿X连锁无丙种球蛋白血症更早,多于出生后不久即开始发病,病情严重,外周血T细胞和B细胞均显著降低,3种Ig均甚低或检测不到,T细胞功能发生严重缺陷,全身淋巴组织发育不良,胸腺甚小,多低于2g,且缺乏胸腺小体,预后较小儿X连锁无丙种球蛋白血症差。
一般情况下,血清IgG不低于350mg/dl,IgM和IgA含量超过20mg/dl,故能与小儿X连锁无丙种球蛋白血症相鉴别个别可疑病例,3个月后血清IgG、IgM和IgA明显上升趋势,则可排除小儿X连锁无丙种球蛋白血症。
本病血清总Ig水平不低于300mg/dl,IgG不低于200mg/dl,一般生后18~30个月时自然恢复正常。
患儿同时存在血浆低蛋白血症和低白蛋白血症,低免疫球蛋白血症的程度较轻,达不到小儿X连锁无丙种球蛋白血症的程度,故较易区别。
小儿X连锁无丙种球蛋白血症是一种原发性免疫缺陷病,治疗方法主要为免疫球蛋白替代疗法和异基因骨髓移植。
抗体缺陷患儿经免疫球蛋白治疗后,可控制大多数X连锁无丙种球蛋白血症患儿的感染症状、全身状况迅速改善,伴发病症如关节疼痛、吸收不良和贫血等也明显缓解,获得正常的生长发育。免疫球蛋白治疗宜早开始,以免发生感染所致不可逆性器质性损害。用量应个体化,根据患儿对治疗的反应来调整用药剂量及给药间隔和频率,使免疫球蛋白维持在正常的上限水平。其缺陷是只能替代IgG而不能重建主动免疫,不能杜绝感染,治疗费用昂贵,需长期应用。
通过异基因骨髓移植治疗免疫缺陷病,可重建正常的免疫系统,弥补免疫球蛋白替代治疗的缺陷,是目前为止根治小儿X连锁无丙种球蛋白血症的唯一方法。
早期诊断和常规使用免疫球蛋白替代治疗的患者,均能健康存活。未接受正规免疫球蛋白替代治疗者,大部分因伴发严重或慢性肺部感染、阻塞性肺部疾病或肺源性心脏病而死亡。约2%的病例因伴发血液系统恶性肿瘤而死亡。
早期诊断和常规使用免疫球蛋白替代治疗的患者可达到症状缓解,但是未从根本上治愈,造血干细胞移植是治愈XLA的唯一方法。
早期诊断和常规使用免疫球蛋白替代治疗可长期存活;凡未接受正规免疫球蛋白替代治疗者,常因并发严重感染或心肺疾病而死亡。
可给予患儿易消化、营养丰富、能量充足的膳食,保证患儿每日的能量供给及各种营养素的补充,促进患儿生长发育,提高机体防御功能,避免出现生长发育迟缓、感染等。
患儿饮食应营养均衡,对于母乳喂养儿能自行吸吮者应继续予以母乳喂养,并按时添加辅食,病情严重不能进食的患儿应给予肠外营养,以保证生长发育需要,提高机体防御功能,减轻感染。应规律饮食,避免暴饮暴食,无特殊饮食禁忌。
XLA患儿应得到特别的儿科护理,包括预防和治疗感染,应有适当的隔离措施,需避免发生感染或在感染发生时能被及时发现和处理,加强家庭宣教,帮助患儿及其父母建立对抗疾病的信心等。
改善生活卫生条件,减少感染的发生,建立良好的心理状态。
适当的体育锻炼,应鼓励经治疗的患儿参与正常生活,适当的体育锻炼。
定期监测血清免疫球蛋白指标。
严重免疫缺陷患者禁用活疫苗,以防发生疫苗诱导的感染。
下呼吸道感染者,因定期进行肺功能试验。
一旦发现感染灶应及时治疗,有时需用长期抗感染药物预防性给药。
重视做好遗传疾病的预防工作,有家族史的孕妇应进行产前检查和突变基因携带者检测,羊水检查证明为男孩后,再进一步测定BTK基因有否突变,以便早期诊断和正确处理。
已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关。如果孕妇受到放射线照射、接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等,则可损伤胎儿的免疫系统,特别是在孕早期,可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要。孕妇应避免接受放射线,慎用一些化学药物,注射风疹疫苗等,尽可能防止病毒感染。还要使孕妇加强营养,及时治疗一些慢性病。
有家族史者在孕前需做好遗传学咨询,优生优育。
小儿X连锁无丙种球蛋白血症能进行产前诊断,进行胎儿血细胞免疫学检测即可,确诊后可中止妊娠,防止患儿的出生。
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