特发性低促性腺激素性性腺功能减退是由促性腺激素释放激素合成、分泌和作用障碍引起的疾病。主要表现为不孕不育，青春期第二性征不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传特性，治疗方式以性激素替代治疗为主，可以治愈，预后较好。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退根据患者是否合并嗅觉障碍分为两大类，

• 第一类是伴有嗅觉减退的特发性低促性腺激素性性腺功能减退，称为卡尔曼综合征。患者除第二性征不发育或部分发育外，可伴有嗅觉减退，具有临床及遗传异质性。

• 第二类是嗅觉正常的低促性腺激素性性腺功能减退，一般不伴有嗅觉减退。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退的病因及发病机制尚未完全清楚，遗传特性在家系分析资料中不是单一类型，至少有3种遗传方式。即常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传。

基因突变

目前明确20余种基因突变可导致特发性低促性腺激素性性腺功能减退，如KAL1、FGFR1、FGF8、PROK2等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式可提示某些基因突变。如KAL突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR和PROKR2突变以常染色体显性遗传为主。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退总体发病率为1/100000~10/100000，女性较男性低。80%患者骨龄落后于实际年龄，40%有嗅觉缺失或嗅觉减退，20%有男子乳腺增生，可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。

具有特发性低促性腺激素性性腺功能减退家族遗传病史的人群。

第二性征不发育和配子生成障碍

男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者可表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成。女性特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者可表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发性闭经。就医晚或激素替代治疗较迟，常影响生长发育。

骨骺闭合延迟

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者易患骨质疏松症及病理性骨折。

嗅觉障碍

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者常出现嗅球和嗅束发育异常，40%~60%患者合并嗅觉丧失，称为卡尔曼综合征。

部分特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者可表现为中线缺陷，如唇腭裂、孤立肾、牙齿发育不良等。

不孕不育症

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者第二性征发育障碍、配子生成障碍，因此可并发不孕不育。

癫痫

部分特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者可并发癫痫，出现癫痫样发作及其他神经症状表现。

大多数患者是因为到了青春期无第二性征发育而就医，少数患者有过青春期启动，但是中途停滞，性发育未能完成。这部分患者睾丸容积较大，可达到青春期Ⅱ期或Ⅲ期水平，此时应及时就医。

• 有家族史患者可以进行相关筛查，需要在医生的指导下进一步检查。

• 发现第二性征不发育和配子生成障碍、嗅觉障碍等症状，应及时就医。

• 出现癫痫发作表现应立即就医。

• 大多患者优先考虑去儿科或者内分泌科就诊。

• 若患者出现其他严重不适反应或并发症，如癫痫，可到急诊科就诊。

• 第二性征之前发育过但停止了还是一直未发育？

• 目前都有什么症状？(如第二性征不发育、嗅觉障碍等)

• 是否有以下症状？(如精神病表现、癫痫样发作症状)

• 既往有无其他的病史？

• 有特发性低促性腺激素性性腺功能减退的家族史吗？

肝肾功能、血尿常规检查

除外慢性系统性疾病或营养不良导致青春发育延迟。

性激素测定

性激素包括促卵泡激素、促黄体生成素、睾酮、雌二醇、孕酮。重视基础状态促黄体生成素水平，促黄体生成素在0~0.7IU/L，提示该病;LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性特发性低促性腺激素性性腺功能减退。

脑部MRI

除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、视神经、内耳发育情况。

骨密度、双肾超声和骨龄检查

骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对本疾病鉴别诊断有重要价值。正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。该病患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物年龄2~3年，但是暂时性青春发育延迟者，骨龄进展到12岁时会自然启动青春发育，如骨龄>12岁仍无青春发育迹象。且促卵泡激素、促黄体生成素和睾酮水平低下，可确诊特发性低促性腺激素性性腺功能减退而非暂时性青春发育延迟。

戈那瑞林兴奋试验

静脉注射戈那瑞林100μg，0min和60min时测定促黄体生成素水平。在男性，60min促黄体生成素≥8IU/L，提示下丘脑-垂体-性腺轴启动或青春发育延迟。

嗅觉测试

若不能鉴别酒精、白醋、水和香水的气味，可拟诊卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI，可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。

基因诊断

染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段异常，检测是否存在微缺失及微重复以排除连续基因综合征。

曲普瑞林兴奋试验

肌内注射曲普瑞林100μg，0min和60min时测定促黄体生成素水平。

• 男性60min促黄体生成素≥12IU/L提示下丘脑-垂体-性腺轴完全启动或青春发育延迟。60min促黄体生成素≤4IU/L提示性腺轴未启动，可诊断该病。60min促黄体生成素在4~12IU/L，提示性腺轴功能部分受损，需随访其变化。

• 女性60min促黄体生成素≥18IU/L，提示性腺轴功能完全启动。60min促黄体生成素≤6IU/L提示性腺轴未启动，可诊断该病。60min促黄体生成素在6~18IU/L提示性腺轴功能部分受损。

• 通过典型症状，即出现第二性征不发育和配子生成障碍、骨骺闭合延迟、嗅觉障碍，可初步诊断为特发性低促性腺激素性性腺功能减退。

• 实验室检查以及影像学检查结果辅助诊断，如影像学检查排除其他原因导致的第二性征不发育，女性促黄体生成素≥0.7IUL。以及骨密度、骨龄检查提示骨骺闭合延迟等，可帮助明确诊断疾病。

暂时性青春发育延迟

正常男性骨龄达到12岁时，青春发育自然启动。特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄一般落后生物年龄2~3年。但是暂时性青春发育延迟者，骨龄进展到12岁时会自然启动青春发育。特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者骨龄>12岁仍无青春发育迹象，且促卵泡激素、促黄体生成素和睾酮水平低下。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退的治疗主要是消除病因，补充或促进性激素分泌，对症治疗。根据病人的临床表现，决定治疗方法。

性激素替代治疗

如果患者暂无生育要求，可先采用性腺激索替代，小剂量开始逐步增加，根据第二性征发育情况调整剂量。男性患者可采用翠酮替代以实现男性化，一旦达到成人剂量，进一步根据血清翠酮水平调整剂量，最终达到完全男性化。睾酮透皮贴也可使用，药代动力学分布更佳。治疗应长期坚持，以维持患者正常的性功能、肌肉量、骨量和红细胞数量。女性患者可使用雌激素起始治疗，使乳房发育，治疗6个月后加用黄体酮。

促性腺激素治疗

可使男性患者睾丸发育，通常采用人绒毛膜促性腺激素(HCG)1000IU皮下或肌内注射，隔日1次，以使血清睾酮恢复正常水平。但须注意，这种治疗会增加睾丸分泌雌激素而导致男性乳房发育，因此建议睾酮达正常水平后逐步减量，使睾酮水平维持>10.41nmol/L(300ng/dl)即可。如果患者有生育要求，可在使用人绒毛膜促性腺激素的同时加用重组促卵泡激素或人绝经期促性腺激素。在一些基线睾丸容积大的患者，单用人绒毛膜促性腺激素即可诱导足够的精子发生。但若治疗6~9个月，精液分析证实无精症或明显少精子症时，建议加用促卵泡激素或人绝经期促性腺激素。有一些研究提示早期使用促性腺激素能够使今后促生育时使用促性腺激素的时间缩短。

促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲治疗

对那些GnRH缺陷而垂体正常的该病患者可采用GnRH脉冲治疗，如戈那瑞林，可采用便携式泵，每2h注射一次。在男性IHH患者，促性腺激素治疗和脉冲GnRH治疗可诱导90%~95%的患者精子发生，某些患者对GnRH治疗反应更好。在女性患者，GnRH脉冲治疗较促性腺激素治疗的优势在于降低多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的风险。每个排卵周期受孕成功率约30%。由于IHH男性患者治疗后产生的精子一般质量正常，如果患者仍存在不育，可采用体外受情的方式，成功率高。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者积极治疗后，可以治愈。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者在治愈后一般不会影响自然寿命。

患者应该追踪治疗，间隔2~3个月随访1次，监测血睾酮和人绒毛膜促性腺激素水平、睾丸体积和精液常规。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者没有特殊的饮食禁忌，正常健康饮食即可。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退患者，注意平时适当锻炼身体，维持正常体重，保持乐观心态。

• 激素替代治疗的时间较长，患者注意提高依从性。

• 规律作息，适当锻炼，保持健康体重。

• 保持乐观心态，积极配合治疗。
  

有相应家族史的人群，可通过基因检查以及性激素检测进行筛查。

特发性低促性腺激素性性腺功能减退是一种与基因突变有关的遗传异质性疾病，无有效的预防措施，对于又该病家族史者，早期筛查即可。