小儿结节性硬化症为常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，又称Bourneville病，是致病基因导致神经外胚层、中胚层和内胚层畸形发育。表现为多器官、多系统发育不良和新生物形成。此病的病理性改变主要是神经胶质增生性硬化结节，临床诊断此种疾病时，主要利用CT与MRI进行确诊。小儿结节性硬化症构成的危害较大，临床诊断后需立即展开治疗。但本病目前无法根治，治疗关键点在于控制癫痫。

小儿结节性硬化症是一种常染色体显性遗传性疾病，主要由抑癌基因TSC1和TSC2发生突变引起。TSC1或TSC2基因突变均可引起TSC1-TSC2复合体功能丧失，mTOR信号转导通路持续异常活化，引起多器官损害。结节性硬化症基因突变多样，多为自发性，无热点突变。

TSC1基因突变

TSC1致病性突变占31%。TSC1基因位于常染色体9q34，含23个外显子，该基因编码一种称为错构瘤蛋白的蛋白质，其cDNA长度约3.4KB。TSC1突变是小的点突变引起无义突变或者是剪切位点变化或小的插入或缺失引起移码突变。

TSC2基因突变

TSC2致病性突变占69%。TSC2基因位于常染色体16p13.3，含42个外显子，cDNA长度约5.4KB，编码结节蛋白。TSC2突变形式较多，包括无义突变、错义突变、微小的插入或缺失以及大片断的缺失，85%是小的突变，15%是大的缺失或重排。

结节性硬化症是一种少见的全身多器官系统性疾病，活产儿的发病率为1/6000，10岁以下儿童发病率为1/12000~1/14000，男性略多发于女性。

本病好发于7岁以前的儿童，多有抑癌基因TSC1和TSC2的突变。

皮肤及黏膜损害

皮肤及黏膜损害表现为色素脱失斑、面部血管纤维瘤、前额纤维班块、鲨鱼皮样斑及甲周纤维瘤。

色素脱失斑

色素脱失斑最为常见，可能为婴儿出现的仅有的皮肤损害，多表现为卵圆形、柳条形或不规则形不等。

面部血管纤维瘤

面部血管纤维瘤表现为面部颧骨突起及鼻唇褶皱处呈蝴蝶形分布的淡黄色、粉红色或褐色等小丘疹。

前额纤维斑块

前额纤维斑块是一种黄棕色或肉色斑，突出于皮肤，大小形状不一，可累及前额、面颊、眼睑部及皮肤等部位。

鲨鱼皮样斑

鲨鱼皮样斑为结缔组织痣，通常位于腰骶部侧面，也可散在出现于躯干和大腿。

甲周纤维瘤

甲周纤维瘤易误诊为甲周寻常疣。

癫痫发作

癫痫发作是小儿结节性硬化症患儿最常见的神经系统表现，常为首发症状。癫痫发作形式多样，初诊时婴儿痉挛是最常见的类型。也可表现为局灶性运动性发作、局灶性非运动性发作、局灶性发作演变为双侧强直阵挛性发作以及全面性发作等类型。

认知障碍

约有60%的小儿结节性硬化症患儿存在不同程度的认知障碍，主要表现为智能障碍、运动障碍、语言障碍、计算障碍、书写障碍等。

肺部病变

囊性变和淋巴管血管平滑肌瘤是累及肺部的两种病变，发生率<1%，女性占大多数，可表现为呼吸困难、咳嗽、自发性气胸、乳糜性胸腔积液等，常为进行性的。目前已证实，本病肺部病变与性激素密切相关，异常增殖的平滑肌细胞上有雌、孕激素受体。

消化系统病变

约1/4患者有肝脏错构瘤，年龄较大女性常见，不易有破裂出血等并发症。胃肠道息肉也是本病常见表现之一，其中直肠错构瘤性息肉发生在3/4患者，有辅助诊断的意义。

骨骼病变

45%~ 80%的患者有骨骼病变，骨骼囊性变和硬化症。全身骨骼均可受累，常无症状，以颅骨硬化症和指(趾)骨纤维囊性改变较为常见，其他巨指趾、先天性骨折等也有报道。

其他

累及脾脏、肾上腺、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、性腺等均有报道。

肾脏病变

肾脏病变包括肾血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿、肾细胞癌、嗜酸粒细胞瘤等，以前两者常见。国内、外研究显示，TSC2基因突变更易发生肾脏病变。

眼部病变

眼部受累可导致视网膜星形细胞错构瘤，国内、外研究发现存在视网膜病变的患者TSC2基因突变发生率更高。

心脏病变

心脏受累主要表现为心脏横纹肌瘤，是一种常为多病灶的良性肿瘤。是小儿结节性硬化症在胎儿和新生儿期的主要特征，可表现为产前心律失常、非免疫性水肿，甚至死亡。对患者进行基因测序发现54%心脏横纹肌瘤的结节性硬化症患者TSC2基因发生突变，仅20%患者发现TSC1基因突变，且前者临床症状重。

其他症状

小儿结节硬化性错构瘤还可以累及很多系统和器官，并可出现齿龈、肝脏、骨皮质、肾上腺错构瘤等。

当患儿出现癫痫表现、皮肤损害、认知障碍及行为改变时，应及时就医，进行皮肤及眼底检查、影像学检查、基因检测发现有致病基因的突变可确诊，越早的发现及治疗对患儿的恢复越有利。

• 小儿结节性硬化症有家族遗传性及突变性，孕期可在医生指导下，进行必要的基因筛查，有本病家族史者的患儿应定期体检，一旦发现异常表现，需做进一步检查。
  

• 患儿出现意识丧失、面部血管纤维瘤、智力发育迟缓等症状时，需及时就医。
  

• 已经确诊小儿结节性硬化症的患儿，需定期检测各项指标，如发生大出血、呼吸困难等时，应立即就医。

• 大多数患儿就诊于小儿内科或神经内科。
  

• 若需切除患儿瘤体或脑部病灶可到神经外科就诊。
  

• 若患儿心脏横纹肌瘤破裂引起大出血或出现呼吸困难等，需到急诊科就诊。

• 因为什么来就诊的？
  

• 家族中其他人有没有此种情况发生？
  

• 症状什么时候出现的？
  

• 有没有皮肤的损害及癫痫的表现？
  

• 有没有在别的医院就诊？

皮肤检查

检查面部有无色素脱失斑及淡红色或红褐色的丘疹，检查腰骶部有无鲨鱼皮样斑，检查躯干有无卵圆形、柳条形或不规则形的色素脱失斑，指(趾)甲周围和下面有无肉状小结节。

眼底检查

检查有无视网膜星形细胞错构瘤，筛查眼部病变。

颅脑CT/MRI

观察室管膜下、皮质及皮质下有无结节。

室管膜下结节

颅脑CT表现为室管膜下结节钙化，或者呈等或稍低密度结节影。颅脑MRI表现为不同信号，T1WI呈等信号或低信号，T2WI呈低信号或高信号。

皮质及皮质下结节

颅脑CT表现为等、低密度或钙化的高密度，颅脑MRI表现为T1WI等信号或低信号，T2WI及T2FLAIR呈高信号，结节一般不被强化，部分结节可有囊变。

基因检测

筛查有无致病基因TSC1和TSC2的突变，可用荧光原位杂交、脉冲场凝胶电泳等方法检测。

脑电图检查

新生儿期及痉挛发展过程中，多灶及局灶性脑电活动异常倾向于泛化。

超声心动图和心电图

小于3岁的结节性硬化患儿，应进行超声心动图和心电图检查分别评估横纹肌瘤和心律不齐。

婴儿痉挛患儿应高度怀疑小儿结节性硬化症可能，从而作出诊断。对所有癫痫患儿，应仔细检查典型的皮肤、视网膜病变，多数病例的诊断由头颅CT扫描或MRI证实。
2012年6月第2届国际结节性硬化症共识会议，提出了新的诊断标准。

基因诊断标准

只要证实存在TSC1或TSC2的致病性突变，即可明确诊断本病，从而明确了基因诊断的特异性地位。但10％～25％的TSC患者TSC1或TSC2突变检测阴性，故基因突变检测阴性不足以排除结节性硬化症诊断，其临床特点仍是结节性硬化症的诊断条件。同时也强调，如果检测结果为其他类型的突变，且未证实为致病性，不能确定其影响TSC1／TSC2复合体的功能，则不能作为明确诊断结节性硬化症的标准。

临床诊断标准

对改良Gomez标准进行归纳简化，把结节性硬化症的主要表现分为主要指标(11项)和次要指标(6项)。

主要指标包括：

• 色素脱失斑(≥3处，直径≥5 mm)。
  

• 面部血管纤维瘤(≥3处)或头部纤维斑块。
  

• 指(趾)甲纤维瘤(≥2处)。
  

• 鲨鱼皮样斑。
  

• 多发性视网膜错构瘤。
  

• 脑皮层发育不良(包括皮质结节和白质放射状移行线)。
  

• 室管膜下结节。
  

• 室管膜下星形细胞瘤(SEGA)。
  

• 心脏横纹肌瘤。
  

• 淋巴管肌瘤病(如果和血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为1项主要指标）。
  

• 血管平滑肌脂肪瘤(≥2处)。

次要指标包括：

• “斑斓”皮损。
  

• 牙釉质点状凹陷(>3处)。
  

• 口内纤维瘤(≥2处)。
  

• 视网膜色素脱失斑。
  

• 多发性肾囊肿。
  

• 非肾性错构瘤。

诊断简化为2层，更便于临床应用：

• 确定诊断至少满足2项主要指标或1项主要指标加2项次要指标。

• 可能诊断满足1项主要指标或2项次要指标准。

小儿结节性硬化症需要与下列疾病相鉴别，可以通过临床症状和影像学检查鉴别。

先天性TORCH脑感染

TORCH是由一组病原微生物英文名称的首字母组合而成，其中T指弓形虫(TOX)，O指其他(others，如梅毒螺旋体、微小病毒B19等)，R指风疹病毒(RV)，C指巨细胞病毒(CMV)，H主要指单纯疱疹病毒(HSV)。此种疾病的钙化斑点较结节性硬化的钙化结节小，呈线条状，常伴有明显脑室扩大及周围白质片状低密度影，基底节亦常有钙化，还可伴有脑萎缩、脑小畸形。结节性硬化的钙化结节分界清晰、散在，脑萎缩时可表现脑室扩大。

脑-面血管瘤病

脑-面血管瘤病的钙化较特殊，呈脑回样，多为单侧性，分布于枕、顶叶皮层。且病变同侧颜面可有血管瘤，结节性硬化的钙化结节为双侧多发性、分界清晰、散在。

脑血管瘤病

此病的钙化常是环形或弓线状，伴局部脑萎缩，增强扫描可有强化。CTA、MRI或DSA脑血管造影可确诊。

小儿结节性硬化症目前尚不能根治，mTOR抑制剂为该病的特异性治疗药物，针对各系统的症状还可以采取相应的对症治疗，如抗癫痫药物治疗、错构瘤切除术等。多数患者会出现治疗后恢复不良的现象，早期诊断、早期治疗具有非常重要的意义。

缺乏特效治疗方法，重在遗传咨询及早期发现可治疗的症候或并发症，生酮饮食也可治疗本病的癫痫发作。

mTOR抑制剂

持续活跃的mTORC1信号是结节性硬化症发病的分子基础，西罗莫司及其衍生物可持续抑制mTOR靶点。改善结节性硬化症患儿的临床症状，缩小室管膜下星形细胞瘤和血管肌脂瘤的体积，具有改善患者肺功能、减少相关神经精神症状发生的作用。

抗癫痫药物

欧洲国家将氨己烯酸作为婴儿痉挛治疗的一线药物，有研究发现氨己烯酸可使95%的结节性硬化症合并婴儿痉挛患儿得到控制。促肾上腺皮质激素(ACTH)可作为二线治疗方案。其他抗癫痫药物包括丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯及氯硝西泮等药物。

• 激光联合超脉冲及点阵模式治疗，利用激光产生的热效应，使皮损在瞬间凝固、炭化、气化。同时CO2激光可分为连续CO2激光和脉冲CO2激光，后者脉宽短，热损伤小，使组织获得高度规则的切面，可用于治疗毛发上皮瘤、结节性硬化的血管纤维瘤等，克服了连续CO2激光的瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕等并发症。
  

• 如果肿瘤引起明显占位或梗阻性脑积水，应手术切除，如胼胝体离断术、保留肾单位的肾错构瘤切除术。

认知及行为治疗

有研究表明，行为、认知和精神障碍在本病患儿中最常见，焦虑障碍为5%~56%，情感障碍为4%~43%，认知障碍为1%~43%。研究显示mTOR抑制剂对患儿可能提供了独特的神经认知和行为学方面的益处。对患儿中的难治性癫痫，依维莫司可能是一种良好的选择，其能改善患儿的行为及生活质量。

小儿结节性硬化症不能治愈，经过治疗可缓解其症状。

视患儿情况而定，主要由病情的严重程度、并发症情况、有无及时发现并治疗及对患儿的护理情况决定，严重者会影响寿命。

视神经萎缩

当眼部病变累及神经时，可继发视神经萎缩，影响视力。

心衰

心脏横纹肌瘤可阻塞血流、引起心律失常和收缩功能障碍，严重者可引起心衰，危及生命。

对于新诊断或待确诊的结节性硬化症患儿，应详细询问家族史，常规行皮肤、口腔和眼科检查。必要时行基因检测，同时行脑、肾、肺的功能和影像检查。对于3岁以下婴幼儿，应常规行超声心动图检查和心电图检查。对有癫痫或可疑癫痫发作者，及时检查脑电图。对于明确诊断或高度怀疑的结节性硬化症患者，应定期行脑部影像学检查。

小儿结节性硬化症患儿应进行饮食管理，合理、均匀地分配各种营养物质。清淡饮食为主，多吃高维生素、高蛋白、易消化的食物，避免辛辣刺激性的食物，以促进患者症状改善。

• 忌辛辣刺激食物，如辣椒、碳酸饮料等。
  

• 低盐、低脂饮食，少食肥肉、奶油等。
  

• 术后患儿应高蛋白、高维生素饮食，如牛羊肉、豆制品、蔬菜水果等。
  

• 应保证营养均衡，荤素搭配，食物品种多元化。

• 婴儿患者应尽量以母乳喂养为主，有利于患儿的营养摄入。
  

小儿结节性硬化症目前尚无特异性治疗，加强临床护理对患儿症状改善、提高生活质量有重要价值。指导患者正确用药，保持术后伤口干燥整洁，注意患者心理情况，及时对消极患者进行心理辅导，定期监测患者疾病进展，若出现异常情况应及时治疗。

• 病人需遵医嘱正规合理用药，出现不良反应时，如恶心、呕吐等，应及时咨询。
  

• 注意术后患者的伤口引流，保持局部干燥整洁。
  

• 保持良好的生活习惯，规律作息、适当锻炼，避免剧烈运动。
  

• 床旁应加设护栏，并用棉布包裹，避免患儿坠床。
  

• 患儿容易产生紧张、焦虑等消极情绪，应注意及时安慰和疏导，提高患者康复的信心。

儿童患者应进行行为、智力、神经精神评估，评分异常者，及时处理干预。

当患儿心横纹肌瘤破裂时，可引起大出血，危及生命，应立即就医。如癫痫持续发作，导致患儿神志不清、呼吸困难，应立即就诊。

小儿结节性硬化症为常染色体显性遗传病，有效的预防措施是减少此病患儿的出生，对有生育要求的高危家庭，进行基因检测和遗传咨询。有家族遗传史的患者，应定期筛查。

对于有家族史的患者，定期行皮肤、口腔和眼科检查，必要时行基因检测。同时行脑、肾、肺的功能和影像学检查。做到早期发现、早期治疗，减少并发症的发生。

• 避免近亲结婚，降低该病发生率。
  

• 有遗传背景者，积极进行遗传咨询，必要时终止妊娠。
  

• 具有高危因素的儿童，定期筛查。