副肿瘤综合征(PS)是指机体各系统的恶性肿瘤，或潜在的恶性肿瘤所产生的间接或远隔效应所致的中枢神经系统、周围神经、神经-肌肉接头处或肌肉的病变。它们并非由肿瘤转移或浸润、恶性肿瘤放疗、化疗或抗癌药物治疗所引起，其病程及严重程度与癌肿的大小及生长速度并不一定平行。可以造成严重并发症，整体预后差，严重影响患者生存质量。

脑脊髓炎

血管周围淋巴细胞增多、胶质细胞增生和神经元丧失。这些改变可由某一部位开始而后向其他部位扩展，也可以主要局限在某些区域，如边缘系统或脑干。炎症破坏后根神经节中的感觉神经元(神经元病)，周围神经产生轴索和脊髓后索中长束(后柱)瓦勒变性。

严重的神经元变性丧失而不伴炎症

例如在亚急性皮层性小脑变性中有小脑普金齐细胞选择性丧失，以上两种病变可单独或合并存在。

周围神经炎

可有多灶性脱髓鞘、肌坏死，神经–肌肉接头处有超微结构改变。

副肿瘤综合征目前被认为是一种自身免疫性疾病，其准确的免疫病理方面的遗传机制还不清楚。一般认为大多数副肿瘤综合征存在自身免疫反应，机会性病毒感染、遗传等因素都与疾病发生有关。好发于自身患有恶性肿瘤的人群、有家族性自身免疫性疾病的人群。

抗原抗体的自身免疫反应

肿瘤细胞表达肿瘤性神经抗原，诱导机体产生抗体，与肿瘤细胞结合后产生自身免疫反应，攻击神经元，引起神经系统损伤。

体细胞介导的自身免疫反应

肿瘤所产生的生物活性物质如多肽、蛋白质、激素或其前体可引起癌性神经病。

病毒感染

病毒的机会性感染也与发病相关，病毒感染往往可激发自身免疫反应。

营养障碍

肿瘤释放类似胰岛素物质可引起低血糖，营养不良引起的VitB、VitE缺乏也是其病因之一。

遗传

特异性HLA-Ⅰ类或Ⅱ类基因产物可递呈肿瘤抗原，但特异性HLA单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚。人类HLA-B8、HLA-DQHLA-DR等与自身免疫病的关系密切，但迄今在抗-Hu自身抗体携带者中未发现特异性HLA血清型，PNS与遗传因素的相关性尚需研究证实。

体液免疫学说

目前认为大多数PNS是抗体介导的，最有力的证据是在患者脑脊液和血清中同时检测到抗神经元抗体。用副肿瘤抗原免疫动物或被动输人肿瘤抗体，可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。一些在正常情况下仅在神经系统表达的抗原在肿瘤中表达，免疫系统认为是异己而发起攻击。部分抗体通过被动扩散可穿过血-脑屏障，攻击表达类似肿瘤抗原的神经元，导致神经元功能异常或神经元凋亡。凋亡的神经元被中枢神经系统的吞噬细胞吞噬，诱发更多的抗原特异性T细胞穿过血-脑屏障引起更广泛神经元死亡，从而导致神经系绕功能障碍。

细胞免疫机制

患者的肿瘤组织和中枢神经系统病理切片可发现血管周围CD4+T细胞和CD19/20+B细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+T细胞、单核细胞及巨噬细胞浸润。抗-Hu抗体阳性的PNS患者的外周血淋巴细胞表型与抗-Hu抗体阴性的患者及正常对照组比较，CD4+、CD45+、RO+辅助T淋巴细胞显著增多。这些细胞可分泌IFN-y，提示发生特异性Th1辅助细胞亚型反应，Th2亚型增生不明显。

人群患有原发恶性肿瘤，病毒的机会性感染可能会诱发副肿瘤综合征。

副肿瘤综合征发病率很低，一项连续观察60000例恶性肿瘤患者4年的研究发现553(0.9%)例患者血清副肿瘤相关抗体阳性。Croft报道1465例肿瘤患者，6.6%的患者有肢体远端无力或轻微周围神经病等PNS相关症状，结合电生理学检查发病率更高。小细胞肺癌及卵巢肿瘤患者PNS病变的发病率较高，2%~5%的小细胞肺癌患者发生Lambert-Eaton肌无力综合征，约2/3的Lambert-Eaton综合征病人患小细胞肺癌，1/3的亚急性小脑变性患者患有潜在的肺癌。95%的副肿瘤性小脑变性伴抗-Yo抗体阳性者患胸腺或卵巢癌，50%以上副肿瘤性斜视眼阵挛-肌阵挛者患妇科肿瘤。由副肿瘤综合征所造成的损害而出现的临床表现，要较肿瘤本身更早，并更为严重。

• 自身患有恶性肿瘤的人群，如肺癌等，这些肿瘤容易攻击身体各个系统，易诱发发生副肿瘤综合征。

• 因为改疾病可能受基因影响，所以有家族性自身免疫性疾病的人群，易发生副肿瘤综合征。

肌病

多发性肌炎和皮肌炎

主要表现为近端肌无力和萎缩，迅速或逐渐发展，伴有肌肉疼痛，皮肤可不受累，有时出现雷诺现象或皮疹。可有周身不适、厌食、体重减轻及发热等全身症状。

肌无力综合征

多表现为四肢近端肌无力和易疲劳，下肢明显，尤以侵犯骨盆带与大腿肌群，早期有步行与站立困难，较少侵犯上肢、眼外肌与延髓支配的肌肉，常伴肢体感觉异常和大腿疼痛。约半数病人伴有自主神经障碍，表现为唾液、泪液、汗液减少和阳萎等，少数患者可有复视、睑下垂、吞咽困难与构音障碍等。

周围神经病

亚急性感觉神经元病

初发症状往往表现为从四肢末端开始向近端蔓延的程度不等的疼痛或异麻感，逐渐发展，最终产生四肢末端呈手套或袜套样深浅感觉迟钝或丧失，并由此而引起深感觉共济失调。少数病人感觉障碍亦可发生于颜面部、三叉神经分布区或躯干等部位，偶有听力障碍，腱反射及肌张力相应减低，而肌力减退较轻，症状有时发生于癌瘤出现之前，在几个月内继续发展。本病单独出现较少见，常伴发于亚急性小脑变性。

感觉一运动性混合型神经病

一般发病较急，四肢远端出现明显的两侧对称性肌力减退，肌萎缩及膀胱功能障碍，腱反射减低或消失，常伴肢体远端感觉减退。但较运动障碍轻，合并于多发性骨髓瘤者常有显著疼痛，有时可伴痴呆和阳性病理反射，严重者可因进行性恶化而发生呼吸麻痹、吞咽困难致死。

脊髓病

亚急性坏死性脊髓病

副肿瘤综合征常并发于肺癌，绝大多数见于40岁以上，男女发病率相近。亚急性发病，表现为上升性脊髓病，首发症状从双足感觉异常和无力开始，几天之内发展为弛缓性截瘫，两腿感觉完全丧失，并有括约肌功能障碍。然后，感觉丧失上升至躯干甚至上肢。一般2~3个月内死亡。

癌性肌萎缩性侧索硬化

发病缓慢，临床表现与原发性肌萎缩性侧索硬化相似，有肌肉萎缩、肌力减低、肌束颤动、腱反射亢进、病理反射阳性。延髓受累者有舌肌萎缩，吞咽困难。

脑病

进行性多灶性白质脑病

起病隐袭，神经症状多在原发癌发现半年后逐渐发生，表现为弥漫而不对称的脑部损害症状，先多为精神症状、共济失调、视力障碍及智能减退。晚期有脑干症状如构音障碍与吞咽困难，甚至瘫痪、痴呆、昏迷与死亡，病程3~6月。

脑干脑炎

病人会出现复视、眩晕、眼球震颤、构音障碍和吞咽困难。

亚急性小脑变性

以躯干、四肢共济失调为主的双侧对称性小脑功能障碍，其中以起坐不能、构音障碍、言语呐吃等症状最为常见。眼球震颤、吞咽困难等次之。此外，部分病人可同时伴有精神症状，眼肌麻痹、面肌瘫痪、肌肉萎缩、感觉障碍(疼痛、刺、麻等异常感觉)锥体束征及智能减退，甚至痴呆，腱反射大多减低，少数正常，亢进罕见。

边缘系统脑炎

记忆力障碍为早期突出症状，激动、抑郁、幻觉、精神错乱亦常出现，偶有癫痫发作。随病情进展，智能日益衰退，可发展为痴呆综合征。

癌性代谢性，内分泌性素乱所致神经系统损害

低血钠症

可发生软弱、无力、倦怠、嗜睡、头痛、视物模糊，以及四肢肌力肌张力减低、腱反射减弱、病理反射阳性等，严重者可出现昏迷、抽搐、假性延髓麻痹，颅内压增高等。

高血钙症

表现为反应迟钝、对外界不关心，情感淡漠和记忆障碍。此外，亦可有幻觉、妄想或抑郁状态等精神症状，严重者可嗜睡、木僵、昏迷。

低血糖反应

可出现木僵、抽搐和昏迷为特征的脑病。

肾上腺皮质功能亢进

早期可出现低血钾性碱中毒，晚期则出现柯兴氏综合征，可伴精神紊乱、痴呆或肌病等症状，此种肿瘤常同时分泌黑色素、细胞刺激素，故可伴皮肤黑色素沉着。

副肿瘤综合征也可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如发热、皮疹、关节炎或内分泌功能紊乱等。

致命性肌无力

副肿瘤综合征损害肌肉神经系统时，会出现坏死性肌炎，可导致致命性肌无力的发生，引起患者死亡。

呼吸衰竭

副肿瘤综合征损害到呼吸肌，从而导致呼吸肌麻痹的情况，引起呼吸衰竭发生，严重威胁患者生命。

普通人群出现不明原因头痛、呕吐、肌无力、皮肌炎、共济失调、智力减退、失语、肌阵挛等临床表现时，应及时去医院就诊，在临床医生指导下，结合抗体检查和CT检查等来明确疾病，此病应做到尽早就诊，注意与原发性脑瘤相鉴别。

普通人群在体检或其他情况下出现不明原因头痛、呕吐、肌无力、皮肌炎、高血钙、共济失调、智力减退、低血糖、肌阵挛等症状，应及时就医。

• 大多患者优先考虑去神经科就诊。
  

• 若患者确诊后需要做手术、放化疗等治疗，可到相应科室就诊，如普外科、脑外科、肿瘤科等。

• 从开始出现不适到现在已经多久了？
  

• 不适的症状发展快吗？
  

• 目前都有什么症状？(如头痛、呕吐、皮肌炎、疼痛、共济失调等变化)
  

• 是否有以下症状？(如呼吸困难、肌无力、感觉运动消失等症状)
  

• 既往有无恶性肿瘤病史，家族中有无类似病史？

实验室抗体检查

患者血清和脑脊液中可检出五种与本综合征有关的抗体。抗神经元抗体(抗-Hu抗体)与副肿瘤性脑脊髓炎有关，特异性抗小脑Purkinje细胞抗体(抗-Yo抗体)副肿瘤性小脑变性、生殖系统或妇科肿瘤有关。抗神经元骨架蛋白抗体(抗-Ri抗体)与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。癌症相关性视网膜病(CAR)抗体，抗电压门控钙通道抗体见于僵人综合征(SMS)患者。
前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，阳性结果可提示医生针对相关的脏器进行检查。

其他检查

神经系统CT和(或)MR检查，神经肌肉电生理检查(肌电图和肌活检)。

确诊副肿瘤综台征的标准如下

• 典型的综合征表现，有已经确诊的肿瘤，并且5年内神经系统症状不断进展。
  

• 综合征不典型，但在肿瘤治疗后症状痊愈或有明显改善。
  

• 有已经确诊的肿瘤，综合征不典型，但5年内神经系统症状不断进展，同时存在抗神经元抗体。
  

• 不伴有肿瘤的神经系统综合征(典型或不典型)，并具有高度特异性的抗体。
  

疑似副肿瘤综合征的表现如下

• 典型的综合征，有肿瘤的高危因素，不具有抗神经元抗体。
  

• 不伴肿瘤的神经系统综合征(典型或不典型)，具有相对特异性的抗神经元抗体。
  

• 有已经确诊的肿瘤，综合征不典型，但2年内神经系统症状不断进展，没有抗神经元抗体。
  

• 对疑似副肿瘤综合征患者重要的不是去寻找自身抗体，而是根据患者特殊的神经系统临床表现直接寻找相关肿瘤。

原发性脑瘤

原发性脑瘤表现恶心、呕吐以及头痛等颅压高的症状。根据肿瘤生长部位不同，患者还会出现抽搐、视力或者听力的下降，认知障碍、瘫痪等症状。影像学检查可见到颅内的占位，副肿瘤综合征可以通过实验室查到特殊抗体，而原发性肿瘤无异常抗体。

对确诊患有副肿瘤综合征患者的临床治疗包括手术治疗、药物治疗、化疗等，对于晚期肿瘤患者无法耐受放化疗等抗肿瘤治疗，可以给予最佳的营养支持治疗以及对症处理，患者一般需要长期间歇性治疗。

副肿瘤综合征的药物治疗主要是指免疫药物治疗，作为与免疫相关疾病，免疫调节药物治疗是在积极治疗肿瘤的同时PS治疗的重要方法之一。目前常用的免疫治疗方法包括以下几种：

传统的免疫治疗药物

一线免疫治疗主要是糖皮质激素、静注人免疫球蛋白等。二线免疫治疗主要是细胞毒性药物(包括环磷酰胺、硫唑嘌呤等)。国内一般首先采取糖皮质激素或丙种球蛋白冲击治疗，效果不佳时选用细胞毒性免疫抑制剂。

新型免疫抑制剂

主要包括环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司等新型的免疫抑制剂。

免疫靶向药物治疗

目前临床应用较多的是利妥昔单抗，使用静脉输注利妥昔单抗。

副肿瘤综合征的手术治疗主要是指基础肿瘤的手术治疗，根据不同的基础肿瘤采用不同的手术方式。

副肿瘤综合征的化疗药物主要是依据不同的基础肿瘤来选择，例如小细胞肺癌引起的本病。化疗药物选择顺铂、依托泊苷等，常用化疗方案为EP方案(顺铂与依托泊苷两药联合)。

• 对于副肿瘤综合征的患者，应该加强营养支持治疗等。例如补充蛋白质、服用补血的食物纠正贫血、高维生素饮食增强血管弹性以及加强免疫力等。
  

• 期患者需要给予最佳营养支持治疗。

血浆置换治疗、静脉注射免疫球蛋白、维生素类药物等，目前也有应用于临床治疗副肿瘤综合征例子。

副肿瘤综合征患者基本不能治愈，早期患者的手术、放疗以及化疗的综合治疗仅能够使患者生存时间延长。晚期肿瘤患者不能耐受手术、放化疗等抗肿瘤治疗，多很快死亡。

早期诊治可使部分神经系统副肿瘤综合征患者的症状缓解，提高患者的生活质量以及延长生存期，晚期患者多数会很快死亡。

副肿瘤综合征患者在手术、放疗以及化疗的综合治疗结束后，症状会明显缓解，可以通过实验室复查抗体等，可以评估治疗疗效以及监测病情变化。对于高度疑诊副肿瘤综合征的患者，应积极随访，找到隐匿或者肿瘤的复发转移。

副肿瘤综合征患者需要均衡的营养丰富饮食，保证高蛋白质饮食、高维生素饮食等来增强机体自身免疫力，使自身的免疫防御机能恢复，进而有效对抗疾病。

• 高蛋白质、高维生素、营养丰富易消化饮食；饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配。
  

• 多吃富含维生素C的食物，含硒的饮食等，可增加机体免疫力，还可以保护血管。

注意副肿瘤综合征患者手术、放疗后、化疗后的各种不良反应的观察，做好护理工作，预防感染、出血等发生，家属也要帮助患者活动以及协助其进行日常的生活等。

• 在放疗、化疗等抗肿瘤治疗期间注意防寒、防止受伤，以防出血，预防感染等。
  

• 做好有智力障碍、肌无力等症状患者的护理工作，例如协助其吃饭、帮其按摩，勤洗澡、勤翻身等。

副肿瘤综合征患者可以通过CT、MR、血常规、脑脊液等检查监测肿瘤是否进展、评估治疗的效果，治疗期间一般每两个治疗周期后复检1次，4~6个周期后全面评估。

副肿瘤综合征患者需要进行长期随访，随访项目推荐CT、MR、脑脊液等实验室检查，同时要注意对于一些出现智力障碍、肌无力人群的日常照顾。

副肿瘤综合征没有有效的病因预防，主要是采用预防感染、注意定期体检等预防措施。

• 对于有副肿瘤综合征家族史者，要密切随访，以便早发现、早期干预治疗等。
  

• 每年的健康查体工作非常重要。
  

• 有副肿瘤综合征表现的人群，早期筛查发现隐匿肿瘤以及肿瘤的复发转移。

对于自身存在恶性肿瘤的人群，注意预防病毒等感染，以防诱发该病发生。