当出现发热、疲劳、关节疼痛、溃疡、脂膜炎、丘疹、食欲异常、结节、种植性结节、色素异常时，应该及时去皮肤科就诊。通过红细胞沉降率以及抗“O”试验、结合皮下结节、红细胞沉降率增速、抗溶血性链球菌“O”试验阳性可对本病做出诊断，但要注意本病与结节性红斑、硬红斑等疾病相鉴别。
患者出现结节、低热、关节疼痛、色素异常等症状时，需要及时选择急诊科、风湿免疫科以及皮肤性病科就诊。
红细胞沉降率(ESR)
血液加抗凝剂后，置于特制的玻璃管中，测定红细胞在一定时间内下降的距离，称为红细胞沉降率，简称血沉。
抗溶血性链球菌“O”试验
简称抗“O”试验，是机体产生的以链球菌溶血素O为抗原的抗体。通过测定血清中的ASO抗体效价，来判断病人有无A族溶血性链球菌感染。但该试验无特异性意义，因为A族链球菌感染后，可引起人类多种疾病。
皮损活检
皮肤科大部分常见病可通过肉眼做出临床诊断，但肉眼进行的临床诊断并不是百分之百的准确。不同的皮肤疾病可有相似的皮疹，肉眼难以区分。有些皮肤疾病是高级模仿者，这对于皮肤科医师的诊断水平也是不小的挑战。所以有一部分皮肤病(例如此病)需要通过实验室或病理学检查才可做出准确的判断。其中，组织病理学检查(活检)是皮肤科诊断的金标准。
结节性红斑
结节性红斑是一种皮肤血管炎性疾病，与游走性结节性脂膜炎相同的是皮肤结节均好发于小腿。但不同的是结节性红斑在不同期内可累及真皮和皮下组织，有特征皮损，皮损无中心退行性改变，不呈环状，也不逐渐向周围扩展形成斑块。组织病理改变为真皮结缔组织炎性改变及血管炎，用碘剂治疗无效。
硬红斑
硬红斑皮损与游走性结节性脂膜炎相同的是好发于双侧小腿屈侧，皮损为红蓝色，略高出皮肤，有触痛和自发性疼痛，但不同的是无边缘呈环状特征及逐渐向周围扩展的倾向，病理改变为结核样改变，用碘剂治疗无效。
回归热型结节性非化脓性脂膜炎
此病病情反复发作，每次发作时皮损均成批出现，多伴有高热、关节疼痛。与游走性结节性脂膜炎相同的是出现皮损，不同点为回归热型结节性非化脓性脂膜炎的皮损好发于四肢和躯干，呈皮下结节或片块，大小不一，边界清楚，表面淡红，轻度压痛。而游走性结节性脂膜炎皮损好发于小腿，边界不清结节破溃溢出脂状物质，但不化脓。病理改变既有脂肪组织炎性改变，也有纤维组织及血管病变，此外还会引起多系统损害。
组织细胞吞噬性脂膜炎
组织细胞吞噬性脂膜炎亦可出现皮下结节、反复发热、肝肾功能损害、全血细胞减少及出血倾向等。与游走性结节性脂膜炎相同的是出现皮损，但不同的是组织细胞吞噬性脂膜炎一般病情危重，呈进行性加剧，最终死于出血。而游走性结节性脂膜炎前的治疗效果较好，治疗周期一般为2~4周。组织病理学变化可出现吞噬各种血细胞及其碎片的所谓“豆袋状”组织细胞，这可与本病鉴别。
结节性多动脉炎
此病的常见皮肤损害亦是皮下结节，中心可坏死形成溃疡，但结节沿动脉走向分布，内脏损害以肾脏与心脏最多见，外周神经受累十分常见。与游走性结节性脂膜炎相同的是出现皮下结节，可以通过核周型中性粒细胞胞浆抗体与乙肝表面抗原阳性进行诊断区分，病理证实有中小动脉坏死性血管炎，动脉壁有粒细胞与单核细胞浸润。
皮下脂膜样T细胞淋巴瘤
皮下脂膜样T细胞淋巴瘤临床表现高热、肝脾肿大、全血细胞减少及出血倾向，与系统型结节性脂膜炎极其相似。但脂肪组织中有肿瘤细胞浸润，均为中小多形T细胞，中扭核及脑回状细胞核具有重要诊断价值，常有反应性吞噬性组织细胞出现。免疫组化CD45RO和CD4阳性，而CD20阴性，可用于与游走性结节性脂膜炎的鉴别判断。
恶性组织细胞病
此病与系统型结节性脂膜炎相似，表现高热、肝脾肿大、全血细胞减少、红斑、皮下结节等，与游走性结节性脂膜炎相同的是出现皮下结节，但组织细胞异形性明显，并可出现多核巨异常组织细胞，病情更为凶险，预后极差。可以通过病理组织活检进行鉴别判断。
皮下脂质肉芽肿病
此病可出现皮肤损害结节或斑块，小者为0.5~3cm，大者可达10~15cm，质较硬，表面皮肤呈淡红色或正常皮色，轻压痛，可持续0.5~1年后逐渐隐退，且不留萎缩和凹陷。无发热等全身症状，与游走性结节性脂膜炎相同的是出现皮下结节，不同的是好发部位。皮下脂质肉芽肿病好发于面部、躯干和四肢，以大腿内侧常见，而游走性结节性脂膜炎好发于小腿。早期的病理改变为脂肪小叶的包裹性炎症，有脂肪细胞变性坏死，中性粒细胞、组织细胞和淋巴细胞浸润，晚期发生纤维化，组织内出现大小不一的囊腔。
