小儿腺苷脱氨酶缺乏症是一种先天性代谢性异常疾病,为常染色体隐性遗传病。主要病因为腺苷脱氨酶缺陷,导致早期T细胞和B细胞发育停滞,机体出现免疫细胞缺陷,免疫功能异常降低。进而出现反复严重的感染,同时伴有骨骼异常、血液系统改变等。临床上较少见,主要发生于存在腺苷脱氨酶缺乏症家族遗传史的小婴儿,发病年龄多在1月龄以内。预后不良,目前造血干细胞移植是最佳治疗方法。
早发型:生后1周内发病。
迟发型:延迟至1~2岁再发病,起病较晚,反复呼吸道、肠道感染,症状更明显。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症的病因主要是腺苷脱氨酶缺陷,导致免疫细胞(包括T细胞、B细胞)发育停滞,功能低下,进而机体出现免疫功能缺陷致病。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症的病因为腺苷脱氨酶基因突变,导致腺苷脱氨酶活性下降或者功能障碍。由于其广泛分布于人体各种组织,红细胞和T淋巴细胞内含量最丰富,所以患儿主要为T细胞缺陷,从而导致严重的细胞、体液免疫缺陷。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症无直接诱发因素,但近亲结婚、家族遗传史、孕期接触致畸药物或毒物等均可增加其发生几率。
小儿腺昔脱氨酶缺乏症发病率极低,小于1/20万。自1972年发现首例以来,国内仅报告数例确诊。患儿发病年龄可在0~36月龄,多数在1月龄。
小儿腺苷脱氨酶缺乏非传染性疾病,无传播途径。
存在腺苷脱氨酶缺乏症家族遗传史的人群。
近亲结婚的人群。
母亲未及时产检。
家族中有编码腺苷脱氨酶缺乏的隐形基因携带者。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症的临床表现以反复严重的多部位感染为主,可伴随多气管系统发育异常症状。小儿腺苷脱氨酶缺乏症患儿存在严重免疫功能缺陷,接种灭活疫苗可发生严重播散感染。感染或接种疫苗后均不产生特异性抗体,本病可并发生长发育停滞、智力发育迟缓。
多为起病首发症状,即生后出现咳嗽、痰鸣症状,可表现为为反复严重的肺部感染。
患儿多部位可存在反复而严重的细菌、真菌、病毒及原虫的感染,发生严重持续性腹泻、中耳炎、脑膜炎、严重的皮肤感染等。多数患儿易见念珠菌口腔感染和巨细胞病毒的感染,有的出现卡氏肺囊虫感染。
1/2的患儿伴有骨骼异常、骨软骨发育不良,其特征性改变在胸部X片表现为骨骼改变(肋骨喇叭状、飘带状)。以及方颅、肋骨外翻、肋软骨连接处凹陷、闭合不全、胸腰椎扁平、骨盆畸形以及短肢侏儒等。
患儿常存在持续性腹泻,吸收不良,进而导致生长发育落后,少数可有幽门狭窄和肝脏疾病。
部分患儿可表现中枢神经系统症状,如震颤、认知、行为异常、舞蹈样动作及神经性耳聋等。
血液系统改变可表现为淋巴细胞、中性粒细胞、血小板减少,有些患儿后期出现中性粒细胞、血红蛋白及血小板下降。
少见广泛性皮疹,罕见的恶性皮肤肿瘤。
由于小儿腺苷脱氨酶缺乏症患儿长期存在消化道吸收不良,可影响其生长发育,部分患儿常出现发育迟缓。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症常存在智力发育迟缓,与营养物质吸收不良及多发感染影响神经功能发育相关。
出现咳嗽、咳痰、痰鸣等肺部感染症状时,应及时就医。如患儿出现昏迷、意识不清、反复高热不退、抽搐等症状时应立即就诊。大多数患儿发现反复感染时优先考虑去儿科或感染科就诊。腺苷脱氨酶活性低下及基因诊断可直接作为小儿腺苷脱氨酶缺乏症的确诊依据。小儿腺苷脱氨酶缺乏症需与其他类型重症联合免疫缺陷疾病相鉴别。
对存在小儿腺苷脱氨酶缺乏症家族遗传史的孕妇应规范进行孕检或基因检查。一旦发现遗传物质异常,则需要在医生的指导下进一步检查。
已确诊小儿腺苷脱氨酶缺乏症的患儿,出现咳嗽、咳痰、痰鸣等肺部感染症状时,应立即就医。
大多数患儿发现反复感染时优先考虑去儿科或感染科就诊。
如发现大量咳痰、高热寒战、昏迷等严重呼吸道感染症状,可考虑儿科及呼吸内科会诊。
咳嗽的出现时间及严重程度?
目前都有什么症状?(如发热、咳嗽、咳痰等)
是否有以下症状?(如骨骼异常、持续腹泻等)
是否存在小儿腺苷脱氨酶缺乏症家族遗传史?
之前有进行相关治疗吗?
可以初步判断患儿有无炎症、感染,以及明确感染的类型。血常规检查可见淋巴细胞计数明显减少,少数患者嗜酸性粒细胞增高,血小板聚集功能下降。
患儿免疫细胞及红细胞均缺乏腺苷脱氨酶,其含量只有正常人的2%~4%。其他组织中的腺苷脱氨酶活性下降,利用羊膜穿刺术行腺苷脱氨酶活性测定有助于产前诊断。
除可及时发现肺部感染性症状外,还可发现缺乏胸腺影,胸部X片表现为骨骼改变(肋骨喇叭状、飘带状)。以及方颅、肋骨外翻、肋软骨连接处凹陷、闭合不全、胸腰椎扁平、骨盆畸形以及短肢侏儒等。
患儿血液内多种抗体水平下降,尤以IgA和IgM缺乏明显,各种特异性抗体效价降低。细胞免疫功能显著降低,淋巴细胞的植物血凝素转化,迟发型变态反应均阴性。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症是常染色体遗传病,基因诊断结果阳性可直接作为确诊依据。
脑电图和脑CT检查可发现中枢神经系统病变等。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症主要根据典型的免疫缺陷症状,既往反复严重感染史,及骨骼畸形等其他症状用于诊断参考,腺苷脱氨酶活性低下及基因诊断可直接作为确诊依据。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症需与其他类型重症联合免疫缺陷疾病相鉴别,其症状相似,均可存在反复严重的多器官感染症状。但小儿腺苷脱氨酶缺乏症可特异性表现为腺苷脱氨酶活性降低,基因诊断结果也可明确鉴别。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症的治疗周期多为长期持续性治疗,小儿腺苷脱氨酶缺乏症治疗包括造血干细胞移植、免疫替代治疗以及基因治疗。目前造血干细胞移植仍是治疗最佳方案,免疫替代治疗用于无条件进行基因治疗或缺乏合适人类白细胞抗原供体的移植患者,但最终需要进行基因治疗后骨髓移植。
无条件进行基因治疗或缺乏合适人类白细胞抗原供体的移植的小儿腺苷脱氨酶缺乏症患儿,可进行免疫替代治疗。预防性使用复方磺胺、氟康唑、阿昔洛韦分别针对细菌、真菌、病毒感染进行治疗及预防。同时规律使用丙种球蛋白,增强免疫力。
骨髓造血干细胞移植是小儿腺苷脱氨酶缺乏症的最佳治疗方案,移植成功后可获免疫重建,长期生存。如果同胞相合或相合血缘供者,存活率约90%,但如若相合非血缘供者生存率下降到50%。
酶替代疗法是将腺苷脱氨酶与聚乙二醇结合应用,可延长该酶在体内的活性,减少其免疫原性,该治疗几乎可完全纠正患儿的代谢紊乱,使免疫功能得到不同程度的恢复。
通过将外源性的正常基因导入靶细胞,以纠正异常基因,达到治疗该基因病变引起的疾病。基因治疗是目前治疗腺苷脱氨酶缺乏的重要手段,存活率高且无移植相关风险。但长期疗效有待进一步的观察,且如基因治疗失败后仍可考虑进行骨髓移植。基因治疗目前仍处于开发阶段,无法大规模应用。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症的未经治疗患者预后极差,造血干细胞移植成功可大大增加存活率,并改善预后。小儿腺苷脱氨酶缺乏症经早期造血干细胞移植治疗成功者一般不会影响寿命,但未治疗患者预后极差,严重降低自然寿命。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症经造血干细胞移植可达到治愈效果,小儿腺苷脱氨酶缺乏症的未经治疗患者预后极差,不可避免的死于严重感染。但随着年龄增长,腺苷脱氨酶进一步缺乏,IgG逐渐下降,可能出现严重肺部病变和感染,多在6~12个月内死亡。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症经早期造血干细胞移植治疗成功者一般不会影响寿命,但未治疗患者预后极差,严重降低自然寿命。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症幸存者常存在骨骼异常、智力发育迟缓等后遗症。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症患儿确诊后应定期复诊,进行免疫系统检查及感染相关检查等,以明确病情进展阶段,调整治疗方案。
在进行造血干细胞移植术完成后,需至少每半年检查一次,以免出现延误治疗的移植相关免疫疾病。
在患儿出现呼吸道感染症状时应及时就医,密切观察患儿生命体征和神志变化、呼吸频率、形态、是否出现低氧血症等情况,以免延误治疗。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症患儿的免疫力明显降低,常出现发育迟缓等。故需注意适当的多吃富含维生素C以及蛋白质的食物如肉、蛋、奶,适当的加强锻炼,促进身体健康恢复。
患儿忌食生冷油腻食物,以免引起消化道症状。
患儿忌食辛辣的食物,如辣椒、花椒等。
患儿多食用新鲜的蔬菜与水果,以及富含蛋白质的食物,如肉、蛋、奶等。
造血干细胞移植后患儿不能食用过硬或者过热的食物。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症多需要造血干细胞移植,患儿移植后的护理尤为重要,严格、细心的护理能够提高造血干细胞移植的成功率。通过预防感染、必要时隔离及多种特殊护理可有效保障患儿的健康。
大部分患儿容易出现严重、反复的致死性的感染,早期婴儿对各种病原生物均易感染,接种活疫苗可能导致致死性感染。故应对患儿作严格的保护性隔离,注意保暖,规律作息,以增强患儿免疫力,该患儿不能接种活疫苗的免疫接种。
患儿易出现严重呼吸道感染,要做好隔离。污染手是常见的感染途径,家属与患儿接触要做好手卫生,防止交叉感染。
患儿一切用物要专人专用,床单位、衣物等物品均洗净后消毒。食品与物品分开放置,接触患儿前要洗手,奶粉要现喝现配,剩余的奶粉要丢弃。奶瓶用后及时清洗消毒,防止长时间放置,滋生细菌。家长正确处理患儿的排泄物及垃圾,放入专用容器内,操作前后要洗手,做好手卫生。
家长要密切观察患儿的情况,在患儿出现呼吸道感染症状时应及时就医,观察患儿生命体征和神志变化、呼吸频率、形态、是否出现低氧血症等情况,以免延误治疗。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症患儿造血干细胞移植后需进行并发症护理。
移植完成后需每日查体观察患儿有无皮肤排异,如果皮疹增多遵医嘱加用甲泼尼龙琥珀酸钠对症治疗,做好皮肤护理,晚间温水擦浴,擦浴时防止患儿着凉。
患儿症状为大便增多,伴随大便形状和次数改变时,要立即留取标本送检,口服思密达。患儿排水样便,遵医嘱禁食,予静脉高营养治疗。
患儿术后需长期服用抗排异药物进行治疗,需家属监督患儿服用。
小儿腺苷脱氨酶缺乏症的预防包括出生前和出生后两方面,目前主要采用遗传咨询、产前诊断及筛查三结合的方法。避免缺陷新生儿出生,以及早发现、早治疗的处理措施。
对于临床早期出现反复感染,淋巴细胞减少的患儿需考虑小儿腺苷脱氨酶缺乏症,并进行早期筛查,可通过检测腺苷脱氨酶活性检查及基因检查明确诊断。
如孕妇受到放射线照射,接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等,则可损伤胎儿的免疫系统。特别是在孕早期,可使包括免疫系统在内的多系统受累。故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要,孕妇应避免接受放射线。慎用化学药物、注射风疹疫苗等,尽可能防止病毒感染,还要加强孕妇营养,及时治疗慢性病。
对于存在小儿腺苷脱氨酶缺乏症家族遗传史的夫妇,婚育前需进行专业的遗传咨询,以确定孩子可能出现的表型,并提前准备相应措施。
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