肉碱缺乏症是一种代谢疾病，分为原发性和继发性。患者由于遗传性因素导致肉碱吸收转运障碍，或继发于其他疾病导致肾脏排泄乙酰化肉碱增多，使得血液、组织、细胞内肉碱缺乏，从而引起脂肪酸β氧化缺陷的疾病。主要表现无力、心肌病、脂质沉积性肌病、脂肪肝，急性期易发生低酮型低血糖、代谢性酸中毒。它是一种罕见的致死性代谢病。通过饮食和左旋肉碱补充治疗，绝大多数患者生存质量良好。

肉碱缺乏症根据发病特点可以分为两种。

原发性肉碱缺乏症

由于肉碱转运蛋白功能缺陷，导致严重肉碱缺乏所致的罕见的常染色体隐性遗传病。

继发性肉碱缺乏症

由于体内有机酸的蓄积，引起肾脏通过尿液排泄乙酰化肉碱增多，导致肉碱缺乏。

肉碱缺乏症是由于编码肉碱转运蛋白的SLC22A5基因缺陷导致肾小管肉碱重吸收障碍，或者体内有机酸堆积引起尿肉碱丢失增加，患者的血液、心肌、骨骼肌等多系统肉碱缺乏，引起代谢紊乱和多脏器损伤。原发性肉碱缺乏症好发于有家族遗传史的患者、继发性肉碱缺乏症好发于有其他遗传代谢性疾病或肾脏病透析患者。

肉碱是一种类氨基酸物质，化学名为3-羟基-4-氮-三甲氨基丁酸，分为左旋肉碱及D-肉碱，左旋肉碱具有生理活性。体内肉碱约75%来源胃肠道食品摄入(主要是瘦肉食品)，约25%来源于体内自身合成。肉碱的主要功能是作为必不可少的载体，将中、长链脂肪酸从细胞质转运至线粒体内进行脂肪酸β氧化。脂肪酸β氧化是为肝脏、心肌、骨骼肌提供能量的主要形式，肉碱缺乏致脂肪酸β氧化受阻，可造成低血糖及酮体减少，组织细胞内能量供应不足，导致细胞损伤，肝酶及肌酸激酶增高。脂肪利用减少，积聚在肝脏、骨骼肌、心肌，导致肝细胞脂肪变性和肌病。

• 原发性肉碱缺乏症的患者SLC22A5基因突变，导致细胞膜上高亲和力钠依赖性肉碱转运体(OCTN2)蛋白功能缺陷。OCTN2存在于肠黏膜、肝脏、心肌、骨骼肌及肾小管等组织细胞膜上，将肉碱由细胞外转运至细胞内。肠道细胞OCTN2功能缺陷导致肉碱通过胃肠道进入血液受阻，肾脏疾病(肾功能不全)所致的OCTN2功能缺陷可使肾小管重吸收肉碱障碍，尿肉碱排泄增加，这2种因素均可导致血浆肉碱水平降低。各脏器(主要是肝脏、心肌及骨骼肌)OCTN2功能缺陷致组织细胞内肉碱进一步缺乏，引起细胞功能障碍。

• 继发性肉碱缺乏症的发病原因包括肉碱流失增多、化学药物治疗、其他遗传性代谢性疾病的并发症、节食、肉碱吸收不良、游离肉碱经肾小管排泄增加(Fan游离肉碱ny综合征)、血液透析、腹膜透析治疗以及基因突变导致肉碱棕榈酰转移缺乏酶等因素导致体内肉碱缺乏。继发性肉碱缺乏症患者体内有机酸的积累会引起乙酰化肉碱在尿液中的排泄更加增多，从而形成恶性循环。

• 原发性肉碱缺乏症的诱发因素包括饥饿、禁食、长时间剧烈运动、感染及手术、创伤等应激状态致使脂肪酸代谢障碍，从而引起能量代谢障碍及低血。

• 继发性肉碱缺乏症的诱发因素包括某些药物(青霉素和丙戊酸等)的应用、血液透析、腹膜透析等。

原发性肉碱缺乏症患病率具有明显种族差异。美国报道患病率为1/20000~70000、日本为1/40000、澳大利亚为1/120000，该病在法罗群岛患病率最高，为1/300，中国报道的新生儿筛查肉碱缺乏症患病率约为1/20000~45000。

• 原发性肉碱缺乏症属于常染色隐性遗传疾病，好发于有家族遗传史的患者，任何年龄可以发病，多数患者于1个月~7岁起病，平均年龄2岁左右。

• 继发性肉碱缺乏症好发于有其他遗传代谢性疾病或肾脏病患者。肾小管疾病的患者或者进行血液透析、腹膜透析的患者由于没有足够的肉碱合成及通过透析膜的丢失过多，导致肉碱缺乏，在某些病例甚至引起肉碱耗竭并伴发酯化肉碱含量的相对增加。

发作性急性代谢紊乱

患者多在3个月~2岁发病，因应激状态(如上呼吸道感染、胃肠炎等引起的饥饿、高代谢状态)诱发，表现为喂养困难、呕吐、意识障碍、肝肿大、低酮症性低血糖、肝酶增高、高氨血症等。如果急性发作期间没有接受静脉注射葡萄糖及左旋肉碱，患者可出现昏迷、死亡，易被误诊为瑞氏综合征，或线粒体病。

心肌病表现

多发生在儿童期，平均发病年龄2~4岁，是儿童期最常见的临床表现，青少年及成人较少发生，包括扩张型心肌病和肥厚型心肌病，以扩张型心肌病更多见。患者一般出生情况良好，婴幼儿期无异常症状体征，之后逐步出现心肌病和心功能障碍。正性肌力药和利尿剂疗效不明显。心律失常尽管少见，也是儿童肉碱缺乏症疾病特征之一，可见室颤、房颤、心动过缓、长Q-T综合征、短Q-T综合征等。室颤可能是患者就诊的单一主诉。在明确诊断前可发生心力衰竭、死亡，这表明肉碱缺乏症如果不治疗可以是致死性疾病。

肌无力或肌张力减弱

可发生在任何年龄，可伴随其他症状尤其是心脏症状，肌无力可从近侧肢体肌肉进行性进展。肌肉活检可见脂质沉积。

肝脏表现

肝肿大多发生在婴幼儿及儿童期，可达平脐，肝脏B超显示肝肿大，脂肪变性，青少年及成人较少发生。

消化系统表现

腹痛、腹泻、胃食管反流、呕吐等。

全身表现

还可以有低血糖、嗜睡、昏迷、癫痫等症状。

• 肉碱缺乏症的孕妇可以出现妊娠期脂肪肝、耐力下降或心源性心律失常发作。

• 成年患者多数无症状，或症状轻微，表现为耐力下降，易于疲劳。心律失常较心肌病更常见。成年患者即使没有异常症状，仍有发生心源性猝死的风险。多见于母源性肉碱缺乏的新生儿的母亲，也有成年无症状的病例报道。

• 新生儿筛查诊断患者，治疗情况下多无症状，部分患者不治疗也无异常表现。另外还有一些不典型临床表现包括：反复恶心、腹痛、贫血、近端肌无力和发育迟缓、呼吸窘迫。智力运动落后、精神行为异常、易感染。而携带者多无症状。

由于肉碱缺乏症临床表现具有异质性及非特异性，易误诊或漏诊。原发性肉碱缺乏症的部分患者可终生无异常表现。发病的患者未经治疗具潜在致死性。此病药物治疗效果确切，在脏器功能发生不可逆损伤前补充左旋肉碱治疗者预后良好。早期诊断、早期治疗可明显改善预后。

• 新生儿出现浑身无力，喂食困难，呼吸急促，呕吐不止的症状立即就医。

• 成年患者出现活动耐力减退，容易疲劳，心慌、呕吐、腹痛、呼吸困难的症状立即就医。

• 孕妇出现疲乏、心律不齐的症状立即就医。

• 成年人出现疑似症状可以就诊急诊科、遗传代谢病专科。

• 婴幼儿、儿童出现疑似症状就诊急诊科、儿科。

• 患者是否有乏力嗜睡、肌无力的症状，持续多久？

• 患者饮食及睡眠如何，是否有进食困难或喂食困难？

• 患者有没有恶心呕吐、腹痛等症状？

• 患者是否有心慌、呼吸困难？

• 患儿有没有早产？

• 家里其他人有没有这种病？

新生儿筛查

检测滤纸血片中的血游离肉碱及其他酰基肉碱谱。

尿有机酸检测

尿酮体正常，显示非特异性双羧酸尿，在许多脂肪酸代谢异常疾病均可见；尿有机酸分析有助于鉴别有机酸代谢障碍或其他疾病所导致的继发性游离肉碱缺乏。

血生化检查

患者往往有低酮性低血糖、肌酸激酶升高、高血氨、代谢性酸中毒、转氨酶升高。

腹部超声检查

常见脂肪肝、肝大，可显示肾脏病变。

血酰基肉碱谱检测

游离肉碱显著降低(<10μmol/L)，多种酰基肉碱降低。

基因检测

单基因检测

对SLC22A5基因序列进行分析，若未发现或仅发现1个位点基因突变，加做基因缺失/重复分析；

高通量测序法(NGS)

遗传代谢病靶向性多基因Panel(包含SLC22A5基因)，适用于血液肉碱谱异常不典型的疑似遗传代谢病患者，需通过基因检测鉴别或排外其他遗传性脂肪酸代谢异常、有机酸代谢异常等疾病；应用高通量测序法大约能发现70%左右肉碱缺乏症患者突变位点。

心电图和超声检查

可有左室高电压、心律失常和Q-T延长、T波增高等心电图异常的表现；心脏B超可有心腔扩张、心室肥厚、心肌致密化不全、射血分数降低、心肌收缩力减弱、继发性二尖瓣关闭不全等心脏功能及结构的异常表现。

核磁共振(MRI)

当患者伴有智力障碍时可行头颅MRI检查，常显示大脑发育不良，或脑白质变形。

肌肉活检

由于脂肪沉积于肌细胞内，因此活检可见大量含有脂滴的纤维，以Ⅰ型为主，Ⅱ型肌纤维可能出现萎缩。

皮肤活检

纤维母细胞培养证实肉碱转运功能明显减低。

新生儿筛查患者的诊断标准

• 新生儿筛查检测血游离肉碱低于10μmol/L(或低于实验室自定低限)，同时排除母源性肉碱缺乏。

• SLC22A5基因检测到2个突变即可明确诊断；若只检测到一个突变或未检测到突变，则需要在喂足奶的情况下再次检测游离肉碱，若游离肉碱连续3次检测<10μmol/L，可诊断为肉碱缺乏症。

• 肉碱缺乏症患者的亲属推荐检测血浆肉碱浓度。如果肉碱水平低于正常者建议进一步做基因或酶活性检测。

临床疑似患者诊断标准

• 临床出现下列情况需鉴别肉碱缺乏症，进一步应用串联质谱检测血肉碱水平：婴儿发作性低酮症性低血糖，伴或不伴肝大、转氨酶增高、高氨血症。儿童智力运动落后，无力，肌病，伴或不伴肌酸激酶(CK)增高。儿童心肌病、脂肪肝。成人不明原因的易疲劳、肌痛、耐力下降。其他原因不明的发育落后、反复腹痛、肝肿大、肾脏疾病等。

• 血游离肉碱低于10μmol/L(或低于实验室自定低限)或游离肉碱在10~15μmol/L之间，但伴有多种酰基肉碱降低。

• SLC22A5基因检测到2个突变；若只检测到一个突变或未检测到突变，则需要排除继发性肉碱缺乏，可诊断为肉碱缺乏症。

母源性肉碱缺乏症

是由于各种因素导致母亲肉碱缺乏，母亲通过脐带血供应给胎儿肉碱不足，胎儿出生后若为母乳喂养，母乳中肉碱较低，导致婴儿血游离肉碱降低，可通过检测母亲血肉碱水平鉴别。

遗传性有机酸血症或其他脂肪酸代谢异常

如丙酸血症、甲基丙二酸血症、戊二酸血症1型、肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症、肉碱棕榈酰基转移酶Ⅱ缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等。这些疾病消耗肉碱，导致血游离肉碱降低，若其他酰基肉碱增高，容易鉴别，但需要注意这些疾病的部分患者，对应相关酰基肉碱可能正常，需要分析酰基肉碱之间的比值或通过基因检测进行鉴别。

某些药物应用者

如红霉素、丙戊酸钠、环孢素A、匹氨西林等药物消耗肉碱，导致游离肉碱降低，需要询问用药史，可通过停药后检测游离肉碱水平，或基因检测鉴别。

其他营养性疾病

肉碱合成低下(如肝脏疾病)，肉碱吸收异常(如短肠综合征)，素食者、胃肠炎等疾病进食困难又未及时补充左旋肉碱者，导致游离肉碱降低，在原发病得到治疗后，血游离肉碱回复正常。

血液透析和肾小管功能障碍患者

肉碱丢失增加，如范可尼综合征，可通过病史，或基因检测鉴别。

早产儿

由于胎盘肉碱转运减少及肾小管功能不成熟，易合并肉碱轻度降低，需要随访反复检测血游离肉碱，或基因检测鉴别。

肉碱缺乏症的治疗原则为避免饥饿及长时间剧烈运动，在禁食、感染及手术史等应急状态时，需要注意补充葡萄糖及能量，预防疾病发作。同时补充左旋肉碱和饮食干预，针对合并症对症支持治疗。

避免饥饿以及长时间高强度运动，防止低血糖发生

发生低血糖等急性代谢紊乱时，需静脉注射葡萄糖，并补充左旋肉碱，尽快使血糖恢复正常。

控制感染

感染等应激状态下体内肉碱消耗增加，需积极控制感染，避免意外事件。

对症支持治疗

出现呼吸困难等症状者，予以吸氧、机械辅助通气等对症支持治疗。

合并心肌病及肝酶增高的患者

需要给予保护心肌及肝脏的药物，或同时到心脏或肝病专科治疗、随访管理。

左旋肉碱能有效治疗原发性肉碱缺乏症，急性期需静脉点滴，稳定后终身服用，根据个体情况调整剂量，将血液游离肉碱浓度维持在理想范围。确诊后早期应用左旋肉碱可预防不可逆病变(如中枢神经系统损伤)。

肉碱缺乏症以药物对症治疗为主，无手术治疗。

母源性肉碱缺乏婴儿处理原则

若婴儿继续母乳喂养，母亲需要左旋肉碱治疗，在母亲左旋肉碱治疗的情况下，监测婴儿血游离肉碱仍低，婴儿也需要左旋肉碱治疗，可通过口服卡尼汀，血液游离肉碱在几天或几周内恢复正常。若婴儿为非母乳喂养，由于牛奶或奶粉里有足够的左旋肉碱，监测婴儿血游离肉碱正常，可不需补充左旋肉碱。

肉碱缺乏症孕期患者治疗原则

孕期可出现耐力减低、心律失常、脂肪肝。因此，所有肉碱缺乏症女性(包括无症状者)需要密切监测血肉碱谱，补充左旋肉碱来维持正常的血肉碱水平。

无症状临床患者治疗原则

此类人群有潜在的健康风险，如脂肪肝、心肌病、猝死。需告知患者，综合考虑是否用药，随访并监测血液肉碱谱及健康状况。

对于病情危重的肉碱缺乏症患者，还应积极对症支持治疗

急性能量代谢危象时，应立即开通静脉给予足量葡萄糖，积极纠正酸中毒(5%碳酸氢钠)。心律失常时，给予抗心律失常药物，必要时进行电复律，甚至手术植入心脏复律除颤器。急性心衰时，联合洋地黄、利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI等药物治疗。严重贫血时，应予输血，并补充铁剂。

合并高乳酸血症的处理

合并高乳酸血症的患者在治疗过程中避免静脉输注葡萄糖，予高蛋白质、低碳水化合物饮食，减少饮食中的长链脂肪酸、增加中链脂肪酸，防止和纠正低血糖的发生，积极纠正酸中毒，予左旋肉碱及对症支持治疗。

原发性肉碱缺乏症无法治愈，继发性肉碱缺乏症可以治愈。

新生儿筛查确诊无症状者，终生治疗一般不会出现症状，预后良好；临床患者在脏器发生不可逆损伤之前治疗，预后较好；本病具有潜在致死性，不治疗可发生猝死。反复发作的低血糖、能量代谢障碍或严重心律失常是导致死亡的主要原因。

极少数患者因为低血糖或能量代谢障碍可损伤大脑，导致智力落后。

• 无症状或治疗稳定的患者，婴儿期游离肉碱浓度和血生化检测监测每1~3个月1次，儿童期每年2~3次；成人期每年1次。

• 一旦出现急性发作的症状，患者立刻需监测血糖、CK及肝酶浓度。

肉碱缺乏症的患者平时不需要采用特殊饮食，但需避免压力及饥饿；一般建议睡前可食用些生玉米粉，以避免因整夜无进食而导致清晨低血糖的情况发生。

• 鼓励红肉类食物(牛肉、羊肉和猪肉)，并补充维生素和铁剂，保证自身肉碱合成。

• 低脂饮食，尤其是限制长链脂眆酸摄入(鱼类、大豆油、橄榄油、坚果、牛油果)，有助于改善心肌肥厚。

• 新生儿期建议喂养间隔时间不超过2~3小时；婴儿不超过4~6小时；儿童不超过8小时，预防低血糖发生。

一旦诊断为肉碱缺乏症，患者应注意规律进食，避免长时间空腹及剧烈运动，限制酒类，正常作息。同时服用足量左旋肉碱补充治疗。

• 一日三餐，特别是早餐应准时规律，避免长时间空腹。

• 避免剧烈运动，戒烟戒酒，规律生活作息。

新生儿筛查确诊患者随访

婴儿期游离肉碱浓度监测每1~3个月1次，儿童期每年2~3次；成人期每年1次；生化检测(肌酸激酶、电解质、肝肾功能)每年1次；肝脾肾B超、心脏彩超每年1次；患者急性期需监测血糖、CK及肝酶浓度。

临床确诊患者随访

婴儿期游离肉碱浓度监测每2周~2个月1次，儿童期每3~6个月1次；婴儿期生化检测(肌酸激酶、电解质、肝肾功能)每1~3个月1次，儿童期每年2~3次；成人期每年1次；肝脾肾B超、心脏彩超每年1~3次；患者急性期需监测血糖、CK及肝酶浓度。

• 肉碱的补充千万不可停药，以免因为中断肉碱的补充而导致心律不整，甚至将有致命的危机。

• 患者需要终身使用肉碱治疗，并避免饥饿及禁食的情形发生；若未损害脑中枢及发展的情形，通常患者的预后极佳，学习表现将不会比一般的孩子差。

原发性肉碱综合征属于遗传性疾病，因此成年患者在生育前应进行遗传咨询，基因分析，父母再生育时通过胎儿基因分析可进行产前诊断，出生后及早治疗。肉碱缺乏症在我国具有较高的患病率，并且左旋肉碱治疗本病效果显著，故此病在我国值得进行新生儿筛查，以便达到早发现、早治疗的目的。

目前只有串联质谱(MS/MS)能够对血液中游离肉碱及不同种类酰基肉碱进行快速、特异及准确地检测，故依据我国《新生儿疾病筛查管理办法》及《新生儿疾病筛查技术规范》，可利用串联质谱对新生儿进行肉碱缺乏症筛查。新生儿出生后48h采血，滴于专用滤纸片上，晾干，送检，新生儿筛查中心及时进行血液游离肉碱及各种酰基肉碱检测。

• 患者的父母及同胞应进行SLC22A5基因分析，遗传咨询，父母再生育时通过胎儿基因分析可进行产前诊断，出生后及早治疗。肉碱缺乏症为常染色体隐性遗传病。夫妻双方为杂合子时，每次怀孕后代均有25%的机会为肉碱缺乏症患者；50%的机会为无症状携带者；25%的机会为正常。

• 建议肉碱缺乏症患者同胞常规检测血液肉碱谱，以鉴别其同胞是否为肉碱缺乏症患者，若确诊为肉碱缺乏症患者，也需治疗和随访。

• 成年患者在生育前应进行遗传咨询，女性患者孕期及哺乳期需密切监测代谢状况、心功能及肝肾功能，保证营养。由于肉碱缺乏症药物疗效确切，建议肉碱缺乏症患者父母再生育时进行产前诊断，但不建议流产。

• 新生儿筛查：通过足跟血氨基酸及酰基肉碱谱分析，可在无症状时期或疾病早期发现原发性肉碱缺乏症患者，早期干预，避免发病，保护脏器。